建立生產(chǎn)全流程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改善可見異物質(zhì)量

文/ 韓靜 楊駿 朱慧凝 張元坤

本文作者均就職于杭州民生藥業(yè)。

小容量注射劑企業(yè)應(yīng)充分理解ICH Q10 關(guān)于開展藥品全生命周期質(zhì)量管理的內(nèi)容，并將其落實到具體實踐中——在建全企業(yè)質(zhì)量管理體系的同時，也能徹底解決類似“可見異物”之類的高風(fēng)險質(zhì)量隱患。本文對安瓿注射劑涉及可見異物隱患的全流程進(jìn)行了梳理，分析了應(yīng)如何制定物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備完好性維護(hù)制度、產(chǎn)品在線質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以及如何建立內(nèi)部質(zhì)量數(shù)據(jù)庫。通過定期回顧質(zhì)量數(shù)據(jù)和持續(xù)改善工作標(biāo)準(zhǔn)來穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量水平，企業(yè)便可加強(qiáng)在市場上的質(zhì)量自信，并保證患者的用藥安全。

可見異物是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50 μm。因為人體微循環(huán)血管的直徑為7 μm～12 μm，可見異物進(jìn)入微循環(huán)血管后，可能會引起血栓、靜脈血管炎、變態(tài)反應(yīng)、微循環(huán)障礙，甚至可能引起更為嚴(yán)重的熱原樣反應(yīng)、過敏癥狀。所以可見異物的市場質(zhì)量抽查一直是排在第一位的，《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）對注射劑可見異物的抽檢規(guī)定是:各類注射劑抽20 支成品，在靜置一定時間后輕輕旋轉(zhuǎn)時均不得檢出煙霧狀微粒柱,且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或粒徑超過2 mm 的纖維和塊狀物等明顯可見異物，如果檢出1 支，允許再抽20 支不得檢出。

2017 年來，國家藥品市場質(zhì)量抽查力度逐年加強(qiáng)，在注射劑的抽查不合格中，可見異物不合格占了一定的比例，這從如下事例中可見一斑：

（1）2023 年3月30日， 中國食品藥品檢定研究院發(fā)布了國家藥品抽檢年報（2022）：2022 年國家藥品抽檢共完成134 個品種17060 批次制劑產(chǎn)品與中藥飲片的抽檢任務(wù)。不合格共107 批次，依次為中藥飲片54 批次，中成藥38 批次，化學(xué)藥品15 批次。2022年國家藥品抽檢化學(xué)藥品共涉及15 個劑型，共有4 個劑型存在不符合規(guī)定產(chǎn)品。其中，注射劑（9批次）、膠囊劑（3 批次）、凝膠劑（2 批次）、顆粒劑（1 批次）。

（2）2023 年8月30日，江西藥監(jiān)局發(fā)布了《江西省2023 年第3 期藥品監(jiān)督抽檢信息公告》，抽檢發(fā)現(xiàn)共計23 批次藥品抽檢不合格，其中制劑13 批次、飲片10批次，不符合規(guī)定項目包括含量測定、裝量差異、可見異物、性狀、水分、粒度、溶出度等。

生產(chǎn)企業(yè)收到不符合規(guī)定檢驗報告書后，需要召回已銷售的不符合規(guī)定的藥品，嚴(yán)重者會依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)做判定，相關(guān)法規(guī)如下：

（1）《中華人民共和國藥品管理法》相關(guān)條款：

i.劣藥的定義：成份含量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品；被污染的藥品；未標(biāo)明或者更改有效期、超過有效期、未注明或者更改產(chǎn)品批號的藥品；擅自添加防腐劑和輔料的藥品；其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品。

ii.第一百一十七條 生產(chǎn)、銷售劣藥的，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售的藥品貨值金額十倍以上二十倍以下的罰款；違法生產(chǎn)、批發(fā)的藥品貨值金額不足十萬元的，按十萬元計算，違法零售的藥品貨值金額不足一萬元的，按一萬元計算；情節(jié)嚴(yán)重的，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓直至吊銷藥品批準(zhǔn)證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證。

iii.第一百一十八條 生產(chǎn)、銷售假藥，或者生產(chǎn)、銷售劣藥且情節(jié)嚴(yán)重的，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，并可以由公安機(jī)關(guān)處五日以上十五日以下的拘留。

iv.第一百三十九條 本法第一百一十五條至第一百三十八條規(guī)定的行政處罰，由縣級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門按照職責(zé)分工決定；撤銷許可、吊銷許可證件的，由原批準(zhǔn)、發(fā)證的部門決定。

（2）《最高人民法院 最高人民檢察院關(guān)于執(zhí)行＜中華人民共和國刑法＞確定罪名的補(bǔ)充規(guī)定（七）》規(guī)定了生產(chǎn)、銷售、提供劣藥罪（取消生產(chǎn)、銷售劣藥罪罪名），食品、藥品監(jiān)管瀆職罪（取消食品監(jiān)管瀆職罪罪名）罪名，自2021 年3月1日起施行。

（3）此外，企業(yè)被判定違法后相關(guān)處罰種類和幅度也是很嚴(yán)格的，沒收違法生產(chǎn)的藥品；沒收違法所得；并處違法生產(chǎn)、銷售藥品貨值金額十倍以上二十倍以下的罰款；責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓；限制單位直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動的從業(yè)資格；沒收專門用于生產(chǎn)劣藥的原輔材料、包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備。

由此看來，建立一套科學(xué)且持續(xù)有效的“可見異物”質(zhì)量管控方案勢在必行。2023 年，我國藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品GMP 指南》第二版肯定了ICH Q10 質(zhì)量管理體系的全面性和高度，將ICH Q10 中提出的“藥品生命周期”的理念細(xì)化為藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品終止四個階段，強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量對研發(fā)知識的依賴性和持續(xù)性創(chuàng)新與改進(jìn)的重要性；突出了管理層對質(zhì)量承諾的要求和在保證藥品質(zhì)量體系運(yùn)行有效性方面所負(fù)有的職責(zé)；提出工藝表現(xiàn)和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控、糾正和預(yù)防措施、變更管理和管理評審為構(gòu)成藥品質(zhì)量體系的四大要素；確立了知識和質(zhì)量風(fēng)險管理是藥品質(zhì)量體系得以落地和實施的兩個必要的支撐條件。

注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)積極參考ICH Q10 質(zhì)量管理體系模型，建立健全自身的質(zhì)量體系，不論是從藥品全生產(chǎn)周期還是藥品生產(chǎn)全流程質(zhì)量管理出發(fā)，都需要規(guī)范工作流程、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、建立關(guān)鍵質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫，定期開展專項質(zhì)量回顧活動，實時監(jiān)控過程質(zhì)量發(fā)展趨勢，針對風(fēng)險點(diǎn)制定CAPA（糾正與預(yù)防措施），穩(wěn)定團(tuán)隊質(zhì)量管控能力。下文將分析某企業(yè)建立生產(chǎn)全流程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實例。該案例中的企業(yè)有著成熟的注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，在面臨新的國家可見異物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，迎難而上積極應(yīng)對，在合理優(yōu)化關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施后，又從小容量注射劑生產(chǎn)全流程過程中逐個梳理，識別出了可見異物風(fēng)險源，制定了整套工作標(biāo)準(zhǔn)來改善產(chǎn)品質(zhì)量。

第一步，羅列關(guān)鍵工序和關(guān)鍵質(zhì)量影響因素，如圖1 所示。

圖1 小容量注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵質(zhì)量影響因素

第二步，了解具體實際情況，針對不同規(guī)格、不同產(chǎn)品現(xiàn)狀，規(guī)范每一個崗位工作標(biāo)準(zhǔn)、每一臺設(shè)備的清潔維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)、每一個生產(chǎn)工序的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并將培訓(xùn)落實到記錄，具體內(nèi)容如下。

（1）供應(yīng)商選擇

i.原輔料：針對注射劑用的原輔料，必須要在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定科學(xué)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，特別是純度和pH 值方面，比如，大部分藥液的溶解性會受pH 值影響，容易在后續(xù)的高溫滅菌工序及貨架期出現(xiàn)微溶鹽沉淀物或絮狀物。特別是針用活性炭，企業(yè)應(yīng)該根據(jù)自身產(chǎn)品需要，制定對應(yīng)的pH 區(qū)間作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

ii.安瓿瓶：經(jīng)驗表明，安瓿瓶的加工商選擇十分重要，應(yīng)著重考量以下幾點(diǎn)：加工商是否有較全的質(zhì)量管理體系，全流程生產(chǎn)過程是否具備過程質(zhì)量控制制度；是否配備有完好的制管窯爐、制瓶設(shè)備、燈檢設(shè)備；是否有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆揽呐?、防污染的包裝設(shè)計及制度；是否有專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊協(xié)同藥廠持續(xù)改善安瓿瓶質(zhì)量。

（2）藥液處理

i.藥液：個別注射劑在生產(chǎn)工藝上要求低溫、避光、避金屬，那么在生產(chǎn)工藝設(shè)施設(shè)備的設(shè)計上就必須高度嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亟o予實現(xiàn)，不能因為批放行時檢驗報告合格就對一些非常規(guī)的裝置做減法簡化處理。另外，對于很多無機(jī)鹽注射劑藥液，一定要仔細(xì)研究藥品配方內(nèi)原輔料的關(guān)聯(lián)性，摸索出一個安全的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，特別是在pH 值和相關(guān)雜質(zhì)方面。

ii.過濾系統(tǒng)：應(yīng)用鈦棒處理活性炭過濾，用優(yōu)質(zhì)折疊式過濾芯作為終端過濾，必須配備可靠的起泡點(diǎn)測試儀，同時絕不能省略測試儀的定期專業(yè)校驗。另外，部分化學(xué)熱不穩(wěn)定注射液用的終端濾芯不建議重復(fù)使用或過多重復(fù)使用，因為濾芯內(nèi)微量殘留的藥液在濾芯滅菌受熱后會沉淀在濾芯內(nèi)，從而被帶到后面批號的成品里，但不影響起泡點(diǎn)測試和過濾效果。重復(fù)使用批數(shù)越多，這類風(fēng)險就越大。

（3）洗瓶

i.破損、缺口的安瓿瓶必須挑出，不得進(jìn)入洗瓶機(jī)；洗瓶機(jī)的針頭和輸送軌道過程中都不能出現(xiàn)炸瓶現(xiàn)象，如果出現(xiàn)一定要停機(jī)處理，確保被污染的安瓿不流入后端。曾經(jīng)用高速相機(jī)跟蹤過生產(chǎn)過程中安瓿炸瓶的瞬間，發(fā)現(xiàn)微小玻屑的飛濺涉及面非常大。確保洗瓶機(jī)在全天候開機(jī)中不發(fā)生撞針、夾瓶、倒瓶等運(yùn)行異常是標(biāo)準(zhǔn)之一，從規(guī)范安瓿瓶型尺寸到洗瓶機(jī)調(diào)試，再到軌道調(diào)整都需要一一落實。

ii.洗瓶設(shè)備的密閉性設(shè)計、水槽的清潔、濾芯的更換都需要謹(jǐn)慎規(guī)范，最大程度避免安瓿被二次污染。

iii.要具備洗瓶過程中的對洗瓶效果的抽檢標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行并指導(dǎo)現(xiàn)場。

（4）烘瓶

i.進(jìn)入隧道烘箱后的安瓿瓶必須是在柔和的環(huán)境中完成干熱滅菌。要確保烘箱送瓶帶推動力穩(wěn)定運(yùn)行暢通不卡瓶，確保側(cè)帶與送瓶帶同步、張緊度適合，避免任何因為速度不匹配，隧道內(nèi)發(fā)生擠瓶導(dǎo)致的碎瓶、炸瓶或瓶底摩擦。

ii.保持送風(fēng)系統(tǒng)的正壓監(jiān)測、高效過濾器質(zhì)量匹配，避免二次污染。

iii.無論設(shè)備是否具備自凈設(shè)計，都要制定送瓶帶、拉風(fēng)系統(tǒng)的清潔、維護(hù)制度。

（5）灌裝

i.灌裝設(shè)備：要保證送瓶機(jī)構(gòu)、行走梁、灌裝機(jī)構(gòu)充分調(diào)試、運(yùn)行穩(wěn)定，倒瓶、碎瓶現(xiàn)象不發(fā)生，且配備發(fā)生時的停機(jī)處理制度；進(jìn)行碳化控制，有些注射劑藥液如含高分子羥基化合物的藥液，在灌裝拉絲封頭時極其容易產(chǎn)生碳化，所以灌裝針頭需要精細(xì)的設(shè)計來避免藥液飛濺被碳化，同時灌泵和行走梁節(jié)奏等都需要先進(jìn)行精細(xì)化調(diào)試，而后方可開批生產(chǎn)；要具備更換規(guī)格的工作標(biāo)準(zhǔn)，要有開批前的設(shè)備試運(yùn)行評估記錄；要對充氮裝置前端氣體處理系統(tǒng)的完好性進(jìn)行定期維護(hù)，要具備末端充氮前囊式過濾的選擇和更換制度。

ii.人員：人員污染會導(dǎo)致絨毛、污點(diǎn)之類的可見異物。要通過規(guī)范人員更衣、灌裝前中后的人工操作、灌裝期間層流下的異常處理操作來避免人員帶來的異物污染。

iii.層流：要配備層流設(shè)備的定期完好性維護(hù)、更換制度，以及壓差監(jiān)測制度。

iv.在安裝驗證時必須確保在線粒子監(jiān)測系統(tǒng)的有效性，這樣才能在使用期間發(fā)揮系統(tǒng)的檢測作用。所以針對系統(tǒng)IOQ（安裝與運(yùn)行確認(rèn)）時出現(xiàn)的任何異常數(shù)據(jù)，都需要先判斷真假，若是確有異常就必須整改現(xiàn)場直到正常，若實際是假異常就代表系統(tǒng)未調(diào)試到位。選擇一家主流的有技術(shù)能力的系統(tǒng)供應(yīng)商在此時非常重要。

v.企業(yè)應(yīng)具備裝盤后的半成品質(zhì)量抽查標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格執(zhí)行指導(dǎo)現(xiàn)場；有碳化風(fēng)險的產(chǎn)品必須每支都進(jìn)行人工檢查，并制定不合格率指標(biāo)來指導(dǎo)現(xiàn)場的質(zhì)量控制。

（6）滅菌

i.工藝：要研究與產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性匹配的工藝并用其來指導(dǎo)后期設(shè)備的選型、工藝設(shè)計，避免滅菌工藝引起的化學(xué)或物理反應(yīng)，導(dǎo)致析出、沉淀、混懸的出現(xiàn)。

ii.色素水：就目前的質(zhì)量要求，用安瓿檢漏機(jī)替代色素水檢漏的方式是大勢所趨，尤其是對于棕色瓶和小規(guī)格的注射劑來說。

（7）燈檢

i.燈檢機(jī)檢測點(diǎn)位要盡可能做到全覆蓋，燈檢機(jī)應(yīng)具備底部大玻璃片檢測功能。

ii.燈檢機(jī)要定期進(jìn)行KNAPP測試，每天開機(jī)前應(yīng)有開機(jī)前性能測試。測試用的陽性品可以定期在不合格品里選出，用單檢機(jī)確認(rèn)后標(biāo)識使用。判斷測試合格的標(biāo)準(zhǔn)要確保非常清晰并得到了嚴(yán)肅的執(zhí)行。

iii.以批為單位建立燈檢質(zhì)量數(shù)據(jù)庫，為可見異物質(zhì)量風(fēng)險管理提供科學(xué)依據(jù)。

iv.燈檢數(shù)據(jù)庫指標(biāo)應(yīng)包括但不限于燈檢后的過程質(zhì)量抽查、燈檢不合格瓶的確認(rèn)分類、燈檢收率以及再燈檢次數(shù)。

v.數(shù)據(jù)庫應(yīng)具備對應(yīng)的溯源信息，信息內(nèi)容包括但不限于安瓿供應(yīng)商及批號、藥品全生產(chǎn)流程涉及的設(shè)備號及主操、必要的備注如更換、清潔、故障維修、偏差等。

（8）檢漏：應(yīng)制定開機(jī)前的功能確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，以及放電針頭的維保標(biāo)準(zhǔn)。

（9）包裝

i.設(shè)備：設(shè)備選型及設(shè)計全過程要嚴(yán)謹(jǐn)考慮設(shè)備柔韌性，要避免任何導(dǎo)致安瓿瓶被撞擊、跌落的風(fēng)險。

ii.制定包裝過程中由于擠壓或設(shè)備異常導(dǎo)致的碎瓶、暗裂等異常情況的處理標(biāo)準(zhǔn)，避免不合格品流入生產(chǎn)。

（10）運(yùn)輸：選擇謹(jǐn)慎負(fù)責(zé)的供應(yīng)商很有必要，不良的運(yùn)輸和搬運(yùn)過程會大幅增加注射劑點(diǎn)子類可見異物產(chǎn)生的風(fēng)險。

（11）穩(wěn)定性考察：將可見異物質(zhì)量指標(biāo)升級，列入年度穩(wěn)定性考察項，并錄入質(zhì)量數(shù)據(jù)庫。同樣市場投訴涉及可見異物的也需要錄入跟進(jìn)。

第三步，夯實團(tuán)隊可見異物自控能力。不定期考核質(zhì)量抽檢人員的燈檢資質(zhì)及工作嚴(yán)肅性；定期帶領(lǐng)QA（質(zhì)量保證）專員回顧可見異物相關(guān)數(shù)據(jù)庫，來評價原輔包來料穩(wěn)定性、生產(chǎn)設(shè)備性能有效性、過程質(zhì)量員專業(yè)度等；在數(shù)據(jù)回顧過程中發(fā)現(xiàn)趨勢非常重要，質(zhì)量經(jīng)理能夠帶領(lǐng)團(tuán)隊切實完成CAPA 活動，持續(xù)改善藥品質(zhì)量是整套TQC（全面質(zhì)量管理）項目得到有效執(zhí)行的最有力表現(xiàn)，也是質(zhì)量管理體系落地的根本。

總結(jié)

GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）一直在強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”，關(guān)鍵字在于“生產(chǎn)”，只有專業(yè)人員制定了一整套與生產(chǎn)全流程相關(guān)的“人機(jī)料法環(huán)”工作標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量指標(biāo)，并嚴(yán)格執(zhí)行，持續(xù)改善穩(wěn)定質(zhì)量水平，才能真正實現(xiàn)質(zhì)量被“生產(chǎn)”出來。隨著國家推出MAH（藥品上市許可持有人）政策，有了質(zhì)量是“研發(fā)”出來的說法；而在引進(jìn)歐盟醫(yī)藥工程項目管理GEP（良好工程管理規(guī)范）后，又有了質(zhì)量是“設(shè)計”出來的說法……這些理念無不提醒著我們，實現(xiàn)“藥品全生命周期質(zhì)量管理”是企業(yè)質(zhì)量體系化管理的趨勢，是質(zhì)量保證無處不在的體現(xiàn)。