厚積薄發 篤行致遠

文/本刊記者 崔芳菲

相比傳統的間歇批次生產方式，連續制造因其顯著的安全環保、高效高質與低成本等優勢，被業界認為是具有革命性和顛覆性的綠色制藥技術——連續反應技術是藥品連續制造的首選先進生產技術，在原料藥及中間體的連續化工藝開發和工業化生產中占有重要地位。但因該生產技術和工藝研發壁壘高，制藥公司開始越來越多地尋求在連續生產方面具有強大能力的CDMO 伙伴，以支持復雜原料藥及中間體的快速高效合成。凱萊英醫藥集團作為全球領先的CDMO 企業備受青睞，這其中有什么奧秘？近期，“制藥工藝與裝備”走進凱萊英，采訪了凱萊英醫藥集團副總經理陶建，請他分享了關于凱萊英連續反應技術的發展現狀、技術難點及商業化成功應用案例。

連續反應技術又稱為流動化學（flow chemistry），是指反應物連續不斷被泵入連續反應設備進行混合和反應，在反應器末端連續收集產物，整個過程不間斷，從原料開始，一直到產品形成的連續生產技術。傳統藥物合成生產通常采用間歇反應釜式的批次生產方式，存在溶劑使用量大、收率低、能耗高，安全風險大等問題。連續反應技術則提供了一種用連續流動化學合成方法代替批次反應的新途徑。這是覆蓋研發和生產的綠色且安全的制藥技術，整體上可以有效降低成本、縮短生產時間、加速藥品研發上市，為全球患者帶來福音。

凱萊英醫藥集團副總經理陶建

盡管連續反應技術在成本、工藝時間和質量方面具有顯而易見的優勢，但該技術從藥品研發探索到真正引起業界廣泛關注經歷了多重挑戰。受研發投入成本高、技術成熟度不夠、法規監管不明朗等多因素制約，當前國內制藥企業對連續制造技術的接受程度較低，大多處于觀望態度。然而隨著創新技術的發展，近年來FDA、ICH 以及CDE 等出臺的一系列政策推動了連續制造技術的進一步發展，連續反應已經成為海內外CDMO 企業競相布局的技術，他們期望可以借此幫助藥企創造更多經濟價值和社會價值。

深耕連續反應尖端技術助推醫藥大規模商業化生產

目前國際制藥領域仍未廣泛采取連續反應技術，實現其商業化應用。然而，在制藥企業追求成本持續降低、安全穩定生產和環境保護的大背景下,連續反應技術的商業化運用代表著未來制藥工藝的升級方向。凱萊英作為在全球范圍內將連續反應技術應用于藥品生產的先驅者之一，自2009 年以來一直致力于綠色制藥技術的開發。目前，凱萊英依托專業技術團隊，經過十多年的經驗積累，已成為全球極少數可以將連續反應技術成功應用在噸級規模商業化醫藥制造的企業之一。

2019 年6月，在滿足自身業務的基礎上，為了實現連續反應技術對外輸出以及行業的推廣應用，凱萊英成立了子公司天津凱萊英醫藥科技發展有限公司以及連續科學技術中心（CFCT），承擔以連續反應技術為主的各種新技術/新設備開發、戰略儲備、推廣應用和客戶服務的能力建設，為客戶提供連續反應相關的研發、設備設計及加工的技術服務，并將其應用于小分子、化學大分子、酶反應等多個領域，助力連續反應技術在制藥領域的進一步推廣應用。

天津凱萊英醫藥科技發展有限公司

陶建在連續反應技術領域擁有超過14 年的研發、應用及管理經驗，主導和參與了凱萊英醫藥集團所有連續反應技術的開發和商業化項目的應用及驗證，現任凱萊英醫藥集團副總經理一職，曾作為團隊成員獲得首屆美國化學學會（American Chemical Society , ACS）綠色化學協會制藥圓桌會議（Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable,GCI PR）授予的“CMO 綠色化學卓越獎”。談及凱萊英的競爭優勢，陶建表示：“凱萊英完全是技術驅動型企業，這和集團公司從創立以來的前瞻性戰略思想密不可分。早在國內關于連續反應等綠色制藥技術還一片空白，國外制藥公司才剛開始探索時，凱萊英就在創始人洪浩博士的規劃下，開始布局此項技術了。我們十分注重技術研發的投入。2022 年集團在技術研發上就投入了7.09 個億，并建立了擁有近5000 名科學家及工程師的世界一流研發平臺，同時在子公司投入了300 名左右的專職人員開發和應用連續反應技術。截至目前，我們已經擁有88項授權專利。”

憑借完全的自主知識產權的技術體系，凱萊英在一系列獨立連續反應技術基礎上，通過不斷創新，開發了極具特色的成套連續反應裝置，并通過不同反應裝置之間的模塊化配套組裝以及高度自動化控制，可以在很短周期內實現在光化學、電化學、低溫鋰化、高溫高壓、氫化、臭氧化、硝化及高能試劑（TMSN3、NaN3、H2O2、TBHP、重氮甲烷）等醫藥和精細化工領域規模化應用連續化反應技術，滿足客戶在第三線培南類抗生素、第二代艾滋病類藥物、抗癌藥物等多個創新藥品種關鍵中間體及原料藥的商業化生產需求，充分展現了連續反應技術安全性高、放大效應小、自動化程度高、污染少、產能高等優勢。

陶建介紹道，2020 年，凱萊英技術團隊憑借連續反應技術在某大客戶的重磅新冠藥物開發服務過程中，優化了關鍵片段的合成工藝，僅用6 個月實現了從克級合成向百噸級生產的飛躍，大大加速了該新冠藥的上市和商業化生產，為抗擊疫情發揮了重大作用。

凱萊英醫藥集團車間

提供全流程定制化服務實現“端到端”全連續綠色生產

連續反應設備在長徑比、內部結構、混合效果、功能用途方面與傳統批次反應釜有明顯不同，其具有更小的設計尺寸、更大的比表面積和內部結構設計。在傳質傳熱上，這樣的小尺寸對大部分流動化學反應具有較高的熱交換效率和快速混合性能。它讓極少量的反應物質，以流動的形式進行接觸，可以精準控制反應溫度和反應時間，提高反應效率，降低三廢，是本質安全的生產技術；而且損失物料量小、收益率高、占地面積小、自動化程度高，能夠帶來直接的經濟效益。這些特點使連續化生產為過去難以在批次生產運用的高溫、高壓、高危、光化學及電化學等反應打開了一扇大門。

如今隨著連續反應技術的逐漸成熟，連續反應應用品種、范圍在迅速擴大，連續制造的生產設備方式也變得多種多樣，除了人們熟知的微通道反應設備外，如連續平推流管式反應器、連續固定床反應器、連續全混流反應器、連續氣液反應器及連續光化學反應器等設備也逐漸出現在人們的視野中。但陶建指出，沒有任何一種連續反應設備能夠解決所有的化學反應問題。除了核心的化學反應技術之外，連續后處理技術也是決定連續反應技術應用水平的關鍵因素，如淬滅、萃取、分液、濃縮、析晶、過濾和干燥等。在此方面，凱萊英已經建立了連續后處理平臺，能夠同時把后處理操作環節進行連續化，實現連續化操作真正應用到整個化學品生產的環節。同時輔以在線分析技術（PAT、在線IR、在線HPLC、在線拉曼等），可以最大程度的實現反應及反饋自動化控制。 “我們的目標是能夠實現‘端到端’（end to end）的全連續綠色生產，只有這樣我們才能實現最大的經濟效益。”

此外，陶建強調：“凱萊英技術團隊已經積累了數千個反應的混合、傳熱和動力學，憑借這些知識和數據建立了各種單元的實驗室平臺，并且將這些實驗室平臺整合到一起，實現實驗室類型模塊化和自動化，以幫助客戶進行反應連續工藝的開發和優化。在客戶購買我們的設備前，我們會在實驗室階段對客戶的工藝進行評估，確定它是否適合做連續化生產，再根據實際的工藝去定制匹配工藝的設備，即用我們的‘設備去匹配工藝’。如果出現問題，我們也可以快速對反應工藝進行優化，利用自有的精密加工組裝車間（包括激光3D 打印機、多軸精密加工中心等），快速實現連續反應設備的制造，讓連續反應的研發更加快速、簡單和高效，大幅度降低‘時間成本’。”

目前凱萊英在連續反應技術上服務的客戶已從高危工藝、快速的強放熱反應、極端反應、危險反應等，漸漸擴展到更廣闊的新型反應（包括光化學、電化學、微波、超聲波等案例）上，可以為客戶提供制藥領域儀器設備的開發、制造、銷售與連續反應技術全流程定制開發及生產應用等一站式服務，實現資源共享。

結語

在全社會倡導綠色低碳轉型發展背景下，開發高效、環保、節能的綠色制藥技術是必然趨勢。凱萊英以世界級的技術研發實力、嚴謹的工作態度以及高度的企業責任感，身體力行地踐行著自己的承諾，盡可能多地用綠色化學技術幫助企業提高產能、改善環境、節省成本，回饋整個產業。陶建認為，連續反應技術的發展以及應用需要企業、政府、社會共同的支持和推廣。凱萊英作為其中一份子，未來必將繼續努力突破連續反應技術等關鍵領域核心綠色制藥技術，為國家和社會貢獻一份自己的力量。