淺析原料藥中間體精制提純裝置的改進

文/師紅亮 張蘆葦

本文作者均系新天地藥業股份有限公司工藝工程師。

原料藥中間體的精致提純是原料藥生產中至關重要的一環——本文結合對原料藥中間體精制提純工藝及裝置的見解和實際應用中的創新改進，著重對原料藥中間體如何去除有機雜質的改進型萃取裝置、改進型脫色過濾及重結晶裝置進行了論述。

原料藥中間體的純度是確保原料藥API 質量的關鍵，因此，在原料藥生產中，大部分中間體都需要進行精制提純，以去除機械雜質和有機雜質。常用的精制提純方法包括：重結晶、利用酸堿提純、利用物化性質提純、吸附層析提純、手性拆分、萃取等。對于易引入或產生雜質的工藝甚至每一步都需要精制提純。接下來，本文將以常用萃取、重結晶等裝置方面的創新為例來論述原料藥中間體精制提純裝置的技術改進。

1.工業萃取裝置的改進

大部分有機雜質是在合成反應中產生的，或因工藝欠缺，或因物料及反應條件差異引起。為改善這一情況，在優化工藝的同時通常采用萃取的方法來去除這些有機雜質。理想的萃取效果必然有優良的萃取裝置來支撐，萃取裝置也是決定除雜效果的重要因素。常用的萃取裝置包括萃取分液罐、離心萃取機等。對萃取裝置不斷進行改進創新，以達到更好的除雜效果，也是化學制藥人一直努力追尋的方向之一。圖1展示了筆者團隊結合一線經驗設計的一種在原料藥生產過程中去除有機雜質的改進型萃取裝置。

圖1 改進型萃取裝置平面結構及流程示意圖

1.1 改進說明

本次設計的改進型萃取裝置的組合方式可描述如下：溶解調節釜01 上方連接設置高位槽011，溶解調節釜01 底部通過底閥012和管道與分液萃取罐02 頂部相連，分液萃取罐02 底部連接有視鏡023，視鏡023 正下方設置有水相控制閥025，視鏡023 側下方設有有機相控制閥027 和過渡層控制閥028，有機相控制閥027 和水相控制閥025 之間用斜管026 相連，分液萃取罐02 頂部連接有真空管029，真空控制閥022 設置于分液萃取罐02 下面一側位置，分液萃取罐02 頂部還連接著放空管030，放空控制閥024 設置于分液萃取罐面02 一側位置。如此設計，在溶解調節釜中，作為萃取劑的溶劑和物料便能充分混合均勻并適度調節pH 值和濃度；在分液萃取罐中，便能以真空為動力反復混合萃取，或以超聲波為動能反復混合萃取，確保水相和有機相界面清晰分層，盡可能地分開水相和有機相。

本設計中，有機相控制閥和水相控制閥之間連通的斜管與水平線呈30°～75°角，斜管長30 ～50 cm；這樣設計的目的是確保管道中的水相殘余不能流入到有機相中。上文所述的放空控制閥、真空控制閥、有機相控制閥、水相控制閥處于相同或相近的水平高度位置；這樣設計的目的是保證安全操作和減輕勞動強度。上文所述的放空管自分液萃取罐頂部插入到分液萃取罐底部；這樣設計的目的是為了再混合時采用真空作為動力，使空氣自分液萃取罐底部進入，以鼓泡形式帶動物料充分混合。

1.2 實際操作

本設計裝置詳細的操作過程如下：首先把要萃取提純的物料和相應的溶劑投入溶解調節釜01，啟動攪拌使其混合均勻，并借助高位槽011 中和酸或堿調節pH值；一定時間后，打開真空控制閥022，借助真空將混合物料經底閥012 和混合液021 進口轉入分液萃取罐02 中；當發現分層效果不理想時，打開放空控制閥024，借助真空讓空氣經放空管030 從分液萃取罐02 底部進入，并以鼓泡形式使物料再混合；當發現溶劑量不足時，以同樣方式，打開放空控制閥024，借助真空讓溶劑經放空管030 從分液萃取罐02 底部進入，以進一步萃取；當界面分層清晰時，打開水相控制閥025，把水相放出轉移到另一工序；當從視鏡023 處發現有機相時，關閉水相控制閥025，打開過渡層控制閥028，放出油水相過渡層，流轉到下工序作進一步處理；然后，關閉過渡層控制閥028，打開有機相控制閥027，把有機相轉移到另一工序作進一步處理；如此反復操作2 ～3 次就能把有機雜質清除干凈。

1.3 改進效果

本設計帶來的明顯的有益效果包括3 方面：（1）有機相控制閥和水相控制閥之間連通的斜管能夠確保水相無法進入到有機相中，保證了萃取效果；（2）各控制閥保持在相同或相近的高度，有利于安全操作和減輕員工勞動強度；（3）放空管插入分液萃取罐底部能保證空氣以鼓泡形式促進物料混合，進而提高萃取效果。

2.脫色、過濾、重結晶裝置改進

應實際應用的需要，筆者團隊設計了一種改進型原料藥中間體精制提純裝置，集脫色吸附、過濾、結晶功能于一體，它的主要創新點是引入了并聯連接的炭過濾器組合、高精度的微孔膜過濾器和具有不同攪拌方式的連體型分步結晶裝置。該裝置的平面結構如圖2 所示。

圖2 改進型精制提純裝置平面結構及流程示意圖

2.1 改進說明

本次設計的改進型原料藥中間體精制提純裝置的組合方式可描述如下：吸附脫色釜01 上部設置有氮氣進口11 和回流冷凝器12，吸附脫色釜01 底部出口通過管道、流體分布器21 與炭過濾器組合02 相連，炭過濾器組合02出口依次與微孔膜過濾器A03 和微孔膜過濾器B31 相連，微孔膜過濾器B31 出口通過管道、料液進口41 與降溫析晶釜04 上部連通，降溫析晶釜04 底部出口通過上閘閥46 與深冷結晶釜05 上部相連，深冷結晶釜05 的正下方設置有離心機06。這樣的設計能使原料藥中間體經過四級提純精制，確保原料藥達到《中華人民共和國藥典》規定的標準。

本設計方案中，設置吸附脫色釜是為了先用相應的有機溶劑或水把一定量的原料藥中間體溶清，然后再用活性炭進行脫色吸附；炭過濾器組合是由1 ～4 臺炭過濾器以并聯的方式連接在一起組成，每臺炭過濾器進口連接著流體分布器；這樣設計的目的是使流體分布器能夠相對均勻地將物料分配到每個炭過濾器，而炭過濾器之間以并聯方式連接能夠加快過濾速度，進而提高生產效率和避免因降溫造成的管道析晶問題；微孔膜過濾器由2 ～4 臺以串聯方式連接在一起，微孔膜過濾器內部設置有8 ～12 根微孔膜柱子，有效膜面積為100 ～350 m2；微孔膜過濾器流量為4 ～8 t/h，精度為0.02 ～0.10 μm；這樣設計的原因是采用高精度、大表面積的微孔膜過濾器有助于快速過濾和去除更微小雜質。降溫析晶釜和深冷結晶釜為連體型分步結晶裝置，降溫析晶釜的卸料口與深冷結晶釜通過閘閥直接連通成一個整體，它們的下半部分呈圓錐體結構，物料出口直徑為200 ～300 mm；采用該設計的連體型分步結晶裝置能夠有效避免物料與外界的接觸以及連續交替操作；另外，圓錐體結構和較大的卸料口直徑有利于物料順利放出，對減輕勞動強度和提高生產效率也比較有利。安裝于降溫析晶釜內的攪拌器為星形攪拌槳，星形攪拌槳上下與水平方向平行，有1 ～3 層，每層攪拌槳均勻分布著3 ～5 片槳葉，攪拌速度設置為20 ～40 r/min；設計采用這樣的攪拌器形狀能夠保持料液在攪拌降溫過程中不起旋渦、晶體不掛壁。安裝于深冷結晶釜的攪拌器為橫向耙式攪拌槳，耙式攪拌槳設置有2 ～6 片平行的槳葉，轉動速度為10 ～20 r/min；設計采用橫向耙式攪拌槳更有利于把晶體推出深冷結晶釜，對減輕勞動強度和提高生產效率也比較有利。

2.2 實際操作

本設計裝置簡單的操作過程如下：首先把待精制的原料藥中間體和相應的溶劑或水投入到吸附脫色釜01，在一定溫度條件下加入活性炭脫色除雜，然后，打開和關閉相應的控制閥，從氮氣進口11 處逐步壓入高純氮氣，讓料液通過管道、流體分布器21 經并聯連接的炭過濾器組合02 進行第一次過濾除雜；料液繼續沿著管道再依次經串聯連接的微孔膜過濾器A03 和微孔膜過濾器B31 進行第二次和第三次除雜；接下來，料液進入到降溫析晶釜04 中，打開冷卻水進口43 和冷卻水出口44，啟動星形攪拌槳45，讓料液緩緩降溫析晶；當觀察到少量晶體析出時，打開上閘閥46，讓料液流入到深冷結晶釜05 中，開啟冰鹽水進口51 和冰鹽水出口52，啟動耙式攪拌槳53，讓小晶體逐步長成大晶體，此謂第四次除雜；然后，打開下閘閥54，讓料液放入離心機06 進行固液分離，收集固體，離心母液經離心母液出口轉移到下工序作無害化處理。

2.3 改進效果

本設計帶來的明顯的有益效果表現為以下4 個方面：（1）能夠有效去除原料藥中的機械雜質和副產物雜質；（2）能夠有效降低雜質進入原料藥的機會；（3）能夠有效改善原料藥晶體顆粒大小及晶型，對提高原料藥純度非常有利；（4）具有操作便捷、勞動強度低、生產效率高、結構緊湊的優點。

3.結晶釜的技術改進

原料藥中間體的晶型及晶體顆粒大小也是結晶工藝控制的關鍵。由于生產裝置具有局限性，在結晶過程中往往會產生降溫滯后遲緩、晶體掛壁、晶體結粘塊、晶體沉積底部堵塞卸料口造成延遲卸料等不利于質量控制的現象。

以中間體對羥基苯甘氨酸的結晶過程為例，降溫遲緩會造成結晶時間長，降溫太快又會出現包晶現象；結晶過程中的強力攪拌會使結晶體和有機副產物形成粘塊；晶體顆粒的逐步沉積會造成卸料口的堵塞，延遲卸料亦會造成晶體質量下降，同時也會給操作帶來不便和安全風險。

鑒于此情況，筆者團隊設計了一種改進型原料藥中間體結晶釜，它的創新點是引入了自制的改進型槳葉作為攪拌器和自釜底引入氣流通入結晶釜。本設計解決了結晶釜內降溫的問題，解決了結晶過程中高濃度固液混合物翻轉不均勻的問題，解決了晶體沉積釜底進而堵塞卸料口的問題。該裝置的平面結構如圖3 所示。

3.1 改進說明

本次設計的改進型原料藥中間體結晶釜的組合方式可描述如下：結晶釜01 正上方設置有高位計量槽03，結晶釜攪拌器采用自制的改進型槳葉02，結晶釜底部連接有氣流管道06，氣流管道上設置有上氣流控制閥07 和下氣流控制閥08。這樣設計是為了使改進型槳葉02 在緩慢攪拌下也能保持物料翻轉均勻，進而確保晶體顆粒散熱均衡不粘連；結晶釜底部連接氣流管道06，可以使結晶過程中不間斷通入凈化的空氣或氮氣，這樣設計一方面利于結晶釜內降溫，另一方面氣流會阻止晶體沉積，進而可以避免卸料的堵塞。

本設計中，所述的改進型槳葉為自制扭梭形結構，以攪拌軸為中心呈一邊高一邊低的手性不對稱狀態；如此設計接觸面積相對較大，但攪拌時阻力相對較小，扭梭形結構的改進型槳葉會使物料自下而上翻涌，進而使物料混合均勻無盲區。

3.2 實際操作

本次設計的改進型結晶釜的操作過程如下：首先啟動攪拌，讓物料在改進型槳葉02 帶動下緩慢地自下而上均勻翻涌；當有晶體析出時，打開上氣流控制閥07 和下氣流控制閥08，使氣流自結晶釜底部源源不斷地通入到結晶釜內部，這樣既能實施內降溫同時又能有效阻止晶體顆粒沉積；尾氣經尾氣出口09 進入下工序集中進行無害化處理；晶體析出完成后，打開出料控制閥05，讓物料轉入下步工序進行固液分離等進一步操作。

3.3 改進效果

本設計帶來的明顯的有益效果包括4 個方面：（1）物料混合均勻，晶體顆粒群蓬松而不結粘塊、不掛壁；（2）實施氣流內降溫能縮短結晶時長，避免副產物過多產生，有利于提高生產效率和中間體純度；（3）連續不斷的氣流能有效阻止晶體顆粒沉積，進而避免因卸料口的堵塞造成卸料時間延長帶來的質量下降風險；（4）對安全生產和生產效率提高非常有利。

4.結語

本文進行的論述只是對常規的原料藥中間體精制提純裝置的技術改進， 相信隨著“超臨界流體萃取工藝”、“高速逆流色譜法”、“制備色譜法”等提純新技術的深入應用，以及原料藥質量標準的提升，國內原料藥質量一定會取得更大、更快的跨越！