無金屬催化芳基乙烯的C-H 三氟甲基化反應(yīng)★

趙 奎，馬明玉，洪建權(quán)，鄭昌戈

（江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122）

0 引言

大量的藥物和農(nóng)用化學(xué)品含有氟或氟烷基，如CF3基團(tuán)。氟取代的部分表現(xiàn)出特殊的化學(xué)和物理性質(zhì)。例如，它們的存在可以增加親脂性或代謝穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)藥物或農(nóng)作物保護(hù)劑的生物活性。有機(jī)化合物的三氟甲基化是當(dāng)前藥物化學(xué)中的一個(gè)重要課題。其中，含有Csp2-CF3部分的化合物已被證明是藥物化學(xué)中重要的組成。然而，沒有天然存在的Csp2-CF3化合物，因此人們投入大量精力開發(fā)這些化合物的新合成方法。

目前，已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多方案來構(gòu)建Csp2-CF3鍵。主要形成兩種方式，一種是過渡金屬鈀介導(dǎo)芳基鹵化物與預(yù)先制備的Csp2-CF3試劑的間接偶聯(lián)[1]。另一種是直接三氟甲基化反應(yīng)，使用不飽和烯烴或相對昂貴且有預(yù)官能化的底物，如乙烯基鹵化物[2]，α,β-不飽和酸的脫羧基[3]，乙烯基硼衍生物的三氟甲基化。還有苯乙烯烴和炔烴在金屬作用下使用三氟甲基試劑進(jìn)行三氟甲基化[4]。

由上述可以看出，過渡金屬催化的三氟甲基化是合成Csp2-CF3的強(qiáng)吸引力的方案，即主流發(fā)展仍局限于金屬輔助方法。然而，藥物中要求低金屬閾值，即非常希望在不含過渡金屬的條件下獲得它們。同時(shí)，上述反應(yīng)中涉及烯烴的異構(gòu)體，而合成具有明確幾何構(gòu)型（E 或Z）的三氟甲基物質(zhì)一直是農(nóng)業(yè)、藥物和材料化學(xué)中的一個(gè)重要基序。Csp2-CF3的選擇性合成是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。所以開發(fā)在無金屬條件下實(shí)現(xiàn)了對Csp2-CF3產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化且具有明確幾何構(gòu)型的方法迫在眉睫。作為價(jià)格便宜且穩(wěn)定的三氟甲基試劑，CF3SO2Na 廣泛應(yīng)用于氧化自由基中。受相關(guān)文獻(xiàn)的啟發(fā)，本文嘗試開發(fā)更為簡便合成乙烯基三氟甲烷的方法。以未活化的芳基乙烯作為底物，三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基源，溴酸鈉作為氧化劑，通過直接C-H 三氟甲基化構(gòu)建Csp2-CF3鍵。

1 結(jié)果與討論

1.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

反應(yīng)方程式見式（1），反應(yīng)條件優(yōu)化見表1。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化a，b①

NaBrO3為氧化劑時(shí)，加入AgSO4為催化劑時(shí)可以以25%的氟譜收率獲得目標(biāo)物（表1，條目1）。

隨后對反應(yīng)溶劑DMF、CH3CN、NMP 和DMSO 進(jìn)行了篩選，在上述溶劑中，二甲亞砜是該反應(yīng)體系的最佳溶劑（表1，條目2、9～11）。

接下來考察了各種氧化劑對反應(yīng)收率的影響，包括（NH4）2S2O8、NaIO4、I2O5和K2S2O8（表1，條目2～5、8）。結(jié)果表明，當(dāng)以NaBrO3為氧化劑時(shí)，反應(yīng)3 h，可以達(dá)到最高的收率，為60%（表1，條目8）。

最后考察了各種添加劑HCOOH、Na2CO3、NaOAc和CsF 的影響，發(fā)現(xiàn)不加入任何添加劑時(shí)反應(yīng)收率良好。

1.2 反應(yīng)底物拓展

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下考查了反應(yīng)體系對底物的普適性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)對位是氧甲基、苯基、氧苯基等供電子基的底物，反應(yīng)可以以中等的收率（32%～46%）獲得目標(biāo)物[式（2），2b、2h～2i]。此外，當(dāng)苯環(huán)上帶有硝基（-NO2）、氰基（-CN）和鹵素（-X）等吸電子基團(tuán)時(shí)也可順利獲得目標(biāo)產(chǎn)物[式（2），2a、2c～2g]，收率為中等至良好（40%～58%）。總的來說，在該反應(yīng)體系中，吸電子取代基的底物收率略高于給電子取代的底物。除此之外，2-萘苯乙烯和3,5-二氯苯乙烯適應(yīng)該反應(yīng)體系，但是收率較低[式（2），2j、2k]。

反應(yīng)方程式（2）：

1.3 反應(yīng)機(jī)理研究

對于反應(yīng)[式（1）]可能存在的合理機(jī)理，通過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。在自由基捕獲實(shí)驗(yàn)過程中，將4 equiv 的自由基捕獲劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）加入到反應(yīng)體系中，并對反應(yīng)情況進(jìn)行實(shí)時(shí)的觀測。在將反應(yīng)攪拌停止后，取一定量的反應(yīng)液利用19F NMR 對反應(yīng)體系中的產(chǎn)物進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，最佳條件下沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物，確認(rèn)生成了TEMPO-三氟甲基化合物，表明該反應(yīng)幾乎被完全抑制。這強(qiáng)有力地說明了反應(yīng)是自由基反應(yīng)。在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，給出了該反應(yīng)可能存在的機(jī)理（圖1）。該反應(yīng)是經(jīng)過自由基歷程進(jìn)行的：在最開始的時(shí)候，CF3SO2Na 在NaBrO3的作用下發(fā)生氧化，隨之形成了反應(yīng)活潑的·CF3，去進(jìn)攻反應(yīng)體系中存在的烯烴底物的β 位，就得到了相應(yīng)的反應(yīng)活潑的中間體碳自由基。隨后，NaBrO3還原產(chǎn)生的NaBrO2奪取自由基的電子，生成相應(yīng)的碳正離子，進(jìn)一步脫去質(zhì)子生成相應(yīng)的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

圖1 芳基乙烯三氟甲基化的可能機(jī)理

2 實(shí)驗(yàn)部分

用天平稱取溴酸鈉（151 mg，1 mmol，2 equiv）、三氟代甲烷亞磺酸鈉（151 mg，1 mmol，2.0 equiv）、于反應(yīng)試管中，將4-乙酰氧基苯乙烯（80 mg，0.5 mmol，1.0 equiv）溶于5 mL 干燥的DMSO 溶劑。在氮?dú)夥諊拢米⑸淦鲗⑵浼尤敕磻?yīng)管中，隨后反應(yīng)在80℃條件下進(jìn)行。待反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后過濾并用10 mL 水洗3 次，取有機(jī)層濃縮，通過快速柱層析色譜法分離提純粗產(chǎn)物（洗脫液:石油醚/乙酸乙酯）。

3 結(jié)論

本文開發(fā)了一種簡便易行與反應(yīng)條件溫和芳基乙烯底物的三氟甲基化方法。該方法所用的CF3源是NaSO2CF3，在不需要添加其他催化劑的作用下，就能夠?qū)r(jià)格低廉的芳基乙烯底物有效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲基產(chǎn)物。避免使用了金屬催化劑，是一種綠色且具有立體專一性的途徑，相信將在農(nóng)藥與醫(yī)藥等領(lǐng)域的藥物分子改性中具有巨大的應(yīng)用前景。