無金屬催化芳基乙烯的C-H 三氟甲基化反應★

趙 奎，馬明玉，洪建權，鄭昌戈

（江南大學化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122）

0 引言

大量的藥物和農用化學品含有氟或氟烷基，如CF3基團。氟取代的部分表現出特殊的化學和物理性質。例如，它們的存在可以增加親脂性或代謝穩定性，從而增強藥物或農作物保護劑的生物活性。有機化合物的三氟甲基化是當前藥物化學中的一個重要課題。其中，含有Csp2-CF3部分的化合物已被證明是藥物化學中重要的組成。然而，沒有天然存在的Csp2-CF3化合物，因此人們投入大量精力開發這些化合物的新合成方法。

目前，已經設計了許多方案來構建Csp2-CF3鍵。主要形成兩種方式，一種是過渡金屬鈀介導芳基鹵化物與預先制備的Csp2-CF3試劑的間接偶聯[1]。另一種是直接三氟甲基化反應，使用不飽和烯烴或相對昂貴且有預官能化的底物，如乙烯基鹵化物[2]，α,β-不飽和酸的脫羧基[3]，乙烯基硼衍生物的三氟甲基化。還有苯乙烯烴和炔烴在金屬作用下使用三氟甲基試劑進行三氟甲基化[4]。

由上述可以看出，過渡金屬催化的三氟甲基化是合成Csp2-CF3的強吸引力的方案，即主流發展仍局限于金屬輔助方法。然而，藥物中要求低金屬閾值，即非常希望在不含過渡金屬的條件下獲得它們。同時，上述反應中涉及烯烴的異構體，而合成具有明確幾何構型（E 或Z）的三氟甲基物質一直是農業、藥物和材料化學中的一個重要基序。Csp2-CF3的選擇性合成是一項具有挑戰性的任務。所以開發在無金屬條件下實現了對Csp2-CF3產品的轉化且具有明確幾何構型的方法迫在眉睫。作為價格便宜且穩定的三氟甲基試劑，CF3SO2Na 廣泛應用于氧化自由基中。受相關文獻的啟發，本文嘗試開發更為簡便合成乙烯基三氟甲烷的方法。以未活化的芳基乙烯作為底物，三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基源，溴酸鈉作為氧化劑，通過直接C-H 三氟甲基化構建Csp2-CF3鍵。

1 結果與討論

1.1 反應條件優化

反應方程式見式（1），反應條件優化見表1。

表1 反應條件優化a，b①

NaBrO3為氧化劑時，加入AgSO4為催化劑時可以以25%的氟譜收率獲得目標物（表1，條目1）。

隨后對反應溶劑DMF、CH3CN、NMP 和DMSO 進行了篩選，在上述溶劑中，二甲亞砜是該反應體系的最佳溶劑（表1，條目2、9～11）。

接下來考察了各種氧化劑對反應收率的影響，包括（NH4）2S2O8、NaIO4、I2O5和K2S2O8（表1，條目2～5、8）。結果表明，當以NaBrO3為氧化劑時，反應3 h，可以達到最高的收率，為60%（表1，條目8）。

最后考察了各種添加劑HCOOH、Na2CO3、NaOAc和CsF 的影響，發現不加入任何添加劑時反應收率良好。

1.2 反應底物拓展

在最優的反應條件下考查了反應體系對底物的普適性。結果發現，苯環對位是氧甲基、苯基、氧苯基等供電子基的底物，反應可以以中等的收率（32%～46%）獲得目標物[式（2），2b、2h～2i]。此外，當苯環上帶有硝基（-NO2）、氰基（-CN）和鹵素（-X）等吸電子基團時也可順利獲得目標產物[式（2），2a、2c～2g]，收率為中等至良好（40%～58%）。總的來說，在該反應體系中，吸電子取代基的底物收率略高于給電子取代的底物。除此之外，2-萘苯乙烯和3,5-二氯苯乙烯適應該反應體系，但是收率較低[式（2），2j、2k]。

反應方程式（2）：

1.3 反應機理研究

對于反應[式（1）]可能存在的合理機理，通過自由基捕獲實驗進行驗證。在自由基捕獲實驗過程中，將4 equiv 的自由基捕獲劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）加入到反應體系中，并對反應情況進行實時的觀測。在將反應攪拌停止后，取一定量的反應液利用19F NMR 對反應體系中的產物進行分析。結果顯示，最佳條件下沒有得到目標產物，確認生成了TEMPO-三氟甲基化合物，表明該反應幾乎被完全抑制。這強有力地說明了反應是自由基反應。在上述實驗結果的基礎上，結合相關的文獻報道，給出了該反應可能存在的機理（圖1）。該反應是經過自由基歷程進行的：在最開始的時候，CF3SO2Na 在NaBrO3的作用下發生氧化，隨之形成了反應活潑的·CF3，去進攻反應體系中存在的烯烴底物的β 位，就得到了相應的反應活潑的中間體碳自由基。隨后，NaBrO3還原產生的NaBrO2奪取自由基的電子，生成相應的碳正離子，進一步脫去質子生成相應的轉化產物。

圖1 芳基乙烯三氟甲基化的可能機理

2 實驗部分

用天平稱取溴酸鈉（151 mg，1 mmol，2 equiv）、三氟代甲烷亞磺酸鈉（151 mg，1 mmol，2.0 equiv）、于反應試管中，將4-乙酰氧基苯乙烯（80 mg，0.5 mmol，1.0 equiv）溶于5 mL 干燥的DMSO 溶劑。在氮氣氛圍下，用注射器將其加入反應管中，隨后反應在80℃條件下進行。待反應結束，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后過濾并用10 mL 水洗3 次，取有機層濃縮，通過快速柱層析色譜法分離提純粗產物（洗脫液:石油醚/乙酸乙酯）。

3 結論

本文開發了一種簡便易行與反應條件溫和芳基乙烯底物的三氟甲基化方法。該方法所用的CF3源是NaSO2CF3，在不需要添加其他催化劑的作用下，就能夠將價格低廉的芳基乙烯底物有效地轉化為相應的三氟甲基產物。避免使用了金屬催化劑，是一種綠色且具有立體專一性的途徑，相信將在農藥與醫藥等領域的藥物分子改性中具有巨大的應用前景。