新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成與應(yīng)用研究

宋繼國，劉振興，郭 林，張躍峰，羅 威

（1.江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司，江蘇 宿遷 223800；2.江蘇福瑞康泰藥業(yè)有限公司，江蘇 宿遷 223800）

0 引言

多數(shù)擬除蟲菊酯系由酸、醇兩部分組成，它們大多具有光學(xué)活性。對(duì)于醇部分某些手性中間體的拆分可采用化學(xué)和生物（酶拆分）的方法，而對(duì)于酸部分則主要采用化學(xué)分離及拆分的方法。

氯氰菊酯原藥為黃棕色至深紅褐色黏稠液體，主要用于家庭、醫(yī)院、列車及其他環(huán)境的蚊、蠅、蟑螂、螞蟻的防治，在農(nóng)業(yè)上主要用于防治生長在果樹、棉花、蔬菜等植物上的害蟲。順式二氯菊酸與消旋的氰酸是用于合成高順氯氰菊酯的前體原料，是由二氯菊酸經(jīng)過手性拆分而得到。二氯菊酸分子內(nèi)有2 個(gè)手性碳，因此有4 個(gè)異構(gòu)體[1-3]。經(jīng)拆分的順式體酸合成的氯氰菊酯（即高效順氯氰菊酯）的效果，明顯優(yōu)于未經(jīng)拆分合成的氯氰菊酯。為此，不少人對(duì)二氯菊酸手性體的分離、拆分進(jìn)行了研究。

本論文研究了新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成，并將其應(yīng)用于對(duì)二氯菊酸的化學(xué)分離和拆分，并由分離的順式二氯菊酸與消旋的氰酸用于合成高順氯氰菊酯。由通常認(rèn)為無效的反式二氯菊酸，經(jīng)光學(xué)拆分獲得了反式右旋體,再與消旋的氰醇縮合，制得了右旋-反式二氯戊氰菊酯（即特效綠仙菊酯）（圖1）。

圖1 高順氯氰菊酯與特效綠仙菊酯的合成工藝

1 新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成

苯基對(duì)甲苯基乙胺作為一種重要的手性拆分劑，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于是擬除蟲菊酯拆的手性拆分，傳統(tǒng)的合成工藝是采用甲苯與氯甲基苯基酮為原料，通過Friadel-Crafts 反應(yīng)合成1-苯基-2-對(duì)甲苯基乙酮，經(jīng)過鹽酸羥胺的胺化反應(yīng)而得到，但是甲苯可以發(fā)生鄰、對(duì)位取代造成該產(chǎn)物有兩種同分異構(gòu)體，難以分離提純[4]。

因此，通過采用苯代替甲苯，同時(shí)將原來結(jié)構(gòu)的甲基通過合成設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)苯環(huán)，從而解決了異構(gòu)化問題，并得到了新型結(jié)構(gòu)的苯基對(duì)甲苯基乙胺擬除蟲菊酯拆分劑。設(shè)計(jì)的合成路線如下（圖2）：

圖2 新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成

1.1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1.1 試劑與儀器

對(duì)甲苯乙酸、亞硫酰氯，苯、乙醇、正己烷、乙酸乙酯、甲基硅油、硅膠[300～400 目（37～50 μm）]、石英砂、無水硫酸鎂、無水三氯化鋁、鹽酸羥胺、乙酸鈉、雷尼鎳，均為分析純。

恒溫水浴鍋、集熱式磁力攪拌器，鼓風(fēng)電熱干燥箱，水環(huán)真空泵，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，控溫高壓釜，分析電子天平，氣相色譜儀。

1.1.2 分析方法

苯基對(duì)甲芐基酮是一種液體，因此采用氣相色譜分析產(chǎn)品純度。參考同類產(chǎn)品的分析方法，采用毛細(xì)管色譜柱，柱溫180 ℃，檢測器溫度設(shè)置為250 ℃，汽化室溫度設(shè)置為250 ℃，主產(chǎn)物出峰保留時(shí)間大約在13 min 左右。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 化合物B 的合成（對(duì)甲基苯乙酰氯）

在250 mL 的三口燒瓶中加入對(duì)甲苯乙酸75 g（0.5 mol）、二氯亞砜100 mL（0.93 mol），電動(dòng)攪拌將物料混和均勻，加裝尾氣吸收裝置，并以堿液作尾氣吸收，緩慢加熱至回流溫度反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后旋蒸脫去二氯亞砜，得到固體對(duì)甲基苯乙酰氯79.4 g，收率為94%。

1.2.2 化合物C 的合成（苯基對(duì)甲芐基酮）

在100 mL 的三口燒瓶中加入苯90 mL（0.93 mol），無水三氯化鋁2 g（0.24 mol），溶液逐漸成淡黃色。在250 mL 滴液漏斗中加入適量的苯和對(duì)甲基苯乙酰氯27 mL（0.2 mol），加裝尾氣吸收裝置，并以堿液作尾氣吸收，在冰浴中控制在10 ℃反應(yīng)2 h，加水淬滅反應(yīng)并調(diào)節(jié)成酸性，用苯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸，得橘紅色固體苯基對(duì)甲芐基酮37.2 g，收率為88%。

1.2.3 化合物D 的合成（苯基對(duì)甲芐基酮肟）

在250 mL 圓底燒瓶中加入100 mL 乙酸乙酯溶劑，苯基對(duì)甲芐基酮21 g（0.1 mol），加入胺化劑鹽酸羥胺10.5 g（0.15mol），催化劑醋酸鈉0.82 g（0.01 mol），室溫?cái)嚢璺磻?yīng)大約3 h，反應(yīng)結(jié)束后加水稀釋，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相,用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干得土黃色苯基對(duì)甲芐基酮肟18.45 g，收率82%。

1.2.4 化合物E 的合成（苯基對(duì)甲芐基乙胺）

在250 mL 高壓反應(yīng)釜中，加入150 mL 乙醇溶劑、22.5 g（0.1 mol）苯基對(duì)甲芐基酮肟、雷尼鎳0.6g（0.01 mol），密封高壓釜在2.0 MPa 的氫氣壓力下于60 ℃下反應(yīng)2 h，維持反應(yīng)溫度至氫氣壓力在30 min 內(nèi)不再下降停止反應(yīng)。過濾除去催化劑，減壓旋蒸至干，用正己烷溶解物料后，加入稀鹽酸攪拌，有結(jié)晶析出，過濾，真空干燥得到苯基對(duì)甲芐基乙胺的鹽酸鹽225 g，收率81%。

1.2.5 （±）-反式二氯菊酸外消旋體的拆分

（±）-反式二氯菊酸外消旋體可采用非對(duì)映異構(gòu)鹽結(jié)晶法進(jìn)行拆分。系以合成的（－）-苯基對(duì)甲芐基乙胺進(jìn)行拆分，將該光學(xué)胺與（±）-反式二氯菊酸反應(yīng)后成鹽，利用鹽在溶劑中溶解性的不同，經(jīng)結(jié)晶分離得右旋反式二氯菊酸（圖3），再通過酸、堿洗滌除去胺鹽。

圖3 （±）-反式二氯菊酸外消旋體的拆分

2 結(jié)語

本項(xiàng)目研究自行合成了光學(xué)胺（-）-苯基對(duì)甲芐基乙胺，并將其成功地用于二氯菊酸手性體的分離，該拆分方法經(jīng)過逐級(jí)放大證明，工藝穩(wěn)定，可以進(jìn)一步用于工業(yè)化。通過對(duì)（+）-反式二氯菊酸的分離技術(shù)研究積累的經(jīng)驗(yàn)，又將其應(yīng)用于特效農(nóng)藥綠仙菊酯的拆分，也已經(jīng)取得明顯效果，這為該手性試劑的應(yīng)用開辟了新的應(yīng)用用途，采用光學(xué)胺（-）-苯基對(duì)甲芐基乙胺用于二氯菊酸手性體的拆分不但降低了原料成本，也為我國農(nóng)藥生產(chǎn)提供了新思路。