新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成與應用研究

宋繼國，劉振興，郭 林，張躍峰，羅 威

（1.江蘇阿爾法藥業股份有限公司，江蘇 宿遷 223800；2.江蘇福瑞康泰藥業有限公司，江蘇 宿遷 223800）

0 引言

多數擬除蟲菊酯系由酸、醇兩部分組成，它們大多具有光學活性。對于醇部分某些手性中間體的拆分可采用化學和生物（酶拆分）的方法，而對于酸部分則主要采用化學分離及拆分的方法。

氯氰菊酯原藥為黃棕色至深紅褐色黏稠液體，主要用于家庭、醫院、列車及其他環境的蚊、蠅、蟑螂、螞蟻的防治，在農業上主要用于防治生長在果樹、棉花、蔬菜等植物上的害蟲。順式二氯菊酸與消旋的氰酸是用于合成高順氯氰菊酯的前體原料，是由二氯菊酸經過手性拆分而得到。二氯菊酸分子內有2 個手性碳，因此有4 個異構體[1-3]。經拆分的順式體酸合成的氯氰菊酯（即高效順氯氰菊酯）的效果，明顯優于未經拆分合成的氯氰菊酯。為此，不少人對二氯菊酸手性體的分離、拆分進行了研究。

本論文研究了新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成，并將其應用于對二氯菊酸的化學分離和拆分，并由分離的順式二氯菊酸與消旋的氰酸用于合成高順氯氰菊酯。由通常認為無效的反式二氯菊酸，經光學拆分獲得了反式右旋體,再與消旋的氰醇縮合，制得了右旋-反式二氯戊氰菊酯（即特效綠仙菊酯）（圖1）。

圖1 高順氯氰菊酯與特效綠仙菊酯的合成工藝

1 新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成

苯基對甲苯基乙胺作為一種重要的手性拆分劑，目前已經被廣泛應用于是擬除蟲菊酯拆的手性拆分，傳統的合成工藝是采用甲苯與氯甲基苯基酮為原料，通過Friadel-Crafts 反應合成1-苯基-2-對甲苯基乙酮，經過鹽酸羥胺的胺化反應而得到，但是甲苯可以發生鄰、對位取代造成該產物有兩種同分異構體，難以分離提純[4]。

因此，通過采用苯代替甲苯，同時將原來結構的甲基通過合成設計轉移到另一個苯環，從而解決了異構化問題，并得到了新型結構的苯基對甲苯基乙胺擬除蟲菊酯拆分劑。設計的合成路線如下（圖2）：

圖2 新型擬除蟲菊酯中間體手性拆分劑的合成

1.1 實驗部分

1.1.1 試劑與儀器

對甲苯乙酸、亞硫酰氯，苯、乙醇、正己烷、乙酸乙酯、甲基硅油、硅膠[300～400 目（37～50 μm）]、石英砂、無水硫酸鎂、無水三氯化鋁、鹽酸羥胺、乙酸鈉、雷尼鎳，均為分析純。

恒溫水浴鍋、集熱式磁力攪拌器，鼓風電熱干燥箱，水環真空泵，旋轉蒸發儀，控溫高壓釜，分析電子天平，氣相色譜儀。

1.1.2 分析方法

苯基對甲芐基酮是一種液體，因此采用氣相色譜分析產品純度。參考同類產品的分析方法，采用毛細管色譜柱，柱溫180 ℃，檢測器溫度設置為250 ℃，汽化室溫度設置為250 ℃，主產物出峰保留時間大約在13 min 左右。

1.2 實驗方法

1.2.1 化合物B 的合成（對甲基苯乙酰氯）

在250 mL 的三口燒瓶中加入對甲苯乙酸75 g（0.5 mol）、二氯亞砜100 mL（0.93 mol），電動攪拌將物料混和均勻，加裝尾氣吸收裝置，并以堿液作尾氣吸收，緩慢加熱至回流溫度反應2 h。反應結束后旋蒸脫去二氯亞砜，得到固體對甲基苯乙酰氯79.4 g，收率為94%。

1.2.2 化合物C 的合成（苯基對甲芐基酮）

在100 mL 的三口燒瓶中加入苯90 mL（0.93 mol），無水三氯化鋁2 g（0.24 mol），溶液逐漸成淡黃色。在250 mL 滴液漏斗中加入適量的苯和對甲基苯乙酰氯27 mL（0.2 mol），加裝尾氣吸收裝置，并以堿液作尾氣吸收，在冰浴中控制在10 ℃反應2 h，加水淬滅反應并調節成酸性，用苯對反應液進行萃取，合并有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸，得橘紅色固體苯基對甲芐基酮37.2 g，收率為88%。

1.2.3 化合物D 的合成（苯基對甲芐基酮肟）

在250 mL 圓底燒瓶中加入100 mL 乙酸乙酯溶劑，苯基對甲芐基酮21 g（0.1 mol），加入胺化劑鹽酸羥胺10.5 g（0.15mol），催化劑醋酸鈉0.82 g（0.01 mol），室溫攪拌反應大約3 h，反應結束后加水稀釋，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相,用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干得土黃色苯基對甲芐基酮肟18.45 g，收率82%。

1.2.4 化合物E 的合成（苯基對甲芐基乙胺）

在250 mL 高壓反應釜中，加入150 mL 乙醇溶劑、22.5 g（0.1 mol）苯基對甲芐基酮肟、雷尼鎳0.6g（0.01 mol），密封高壓釜在2.0 MPa 的氫氣壓力下于60 ℃下反應2 h，維持反應溫度至氫氣壓力在30 min 內不再下降停止反應。過濾除去催化劑，減壓旋蒸至干，用正己烷溶解物料后，加入稀鹽酸攪拌，有結晶析出，過濾，真空干燥得到苯基對甲芐基乙胺的鹽酸鹽225 g，收率81%。

1.2.5 （±）-反式二氯菊酸外消旋體的拆分

（±）-反式二氯菊酸外消旋體可采用非對映異構鹽結晶法進行拆分。系以合成的（－）-苯基對甲芐基乙胺進行拆分，將該光學胺與（±）-反式二氯菊酸反應后成鹽，利用鹽在溶劑中溶解性的不同，經結晶分離得右旋反式二氯菊酸（圖3），再通過酸、堿洗滌除去胺鹽。

圖3 （±）-反式二氯菊酸外消旋體的拆分

2 結語

本項目研究自行合成了光學胺（-）-苯基對甲芐基乙胺，并將其成功地用于二氯菊酸手性體的分離，該拆分方法經過逐級放大證明，工藝穩定，可以進一步用于工業化。通過對（+）-反式二氯菊酸的分離技術研究積累的經驗，又將其應用于特效農藥綠仙菊酯的拆分，也已經取得明顯效果，這為該手性試劑的應用開辟了新的應用用途，采用光學胺（-）-苯基對甲芐基乙胺用于二氯菊酸手性體的拆分不但降低了原料成本，也為我國農藥生產提供了新思路。