免疫性內耳病的相關研究進展

王耀耀 馬秀芳

濱州醫學院附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，濱州 256600

免疫性內耳病（immune-mediated innner ear disease，IMIED）可分為兩大類，即器官特異性內耳疾病和系統性自身免疫病［1］。IMIED是一種由免疫介導的內耳疾病，臨床特征為累及雙耳的進行性、不對稱性或波動性感應神經性聽力損失、耳鳴和眩暈［2］。其可在數天或數周內引起嚴重的雙側感音神經性聽力損失，極少數可表現為突發的單側或雙側耳聾，僅在幾天至幾年后導致對側耳朵聽力下降［3］。在免疫介導的內耳疾病中，患者常常遭受復發性的感應神經性聽力損失，皮質類固醇在大程度上能有效改善免疫介導的聽力損失。系統性自身免疫疾病的發病機制通常模仿器官特異性內耳疾病，臨床特征是患者存在系統性自身免疫性疾病的情況下累及內耳，也主要影響雙耳［4］。

由于內耳存在血迷路屏障，以往長期被認為和大腦一樣免于器官的特異性自身免疫。現已證實，內耳并非免疫豁免部位，內淋巴囊是內耳免疫應答的中心［5-6］。最初建立內耳和免疫系統之間的關系是McCabe，其發現18例感音神經性聽力損傷患者對免疫抑制劑的治療均有反應，根據對患者的診療經驗，他提出了一種新的臨床實體，即自身免疫性感音神經性聽力損失［7］。有研究者使用定性免疫印跡，以牛內耳組織提取物為底物，發現54 例快速進展的感應神經性聽力損失患者中有35%患者顯示出單或雙蛋白帶遷移［8］。一項研究結果得出了內耳特異性可溶性細胞因子產生促炎性T 細胞參與聽力損失的免疫發病機制的證據［9］。越來越多的動物模型和臨床試驗均表明，免疫介導的內耳損傷已被證明在自身免疫性聽力損失的發病機制中發揮重要作用［10］。免疫介導的內耳病是臨床上少數進展迅速，但若能及時、正確診療后可部分或全部逆轉的疾病，因此，探索免疫介導的內耳疾病的發病機制及探索如何及時診療AIED具有重大意義。

免疫介導的感應神經性聽力損失的發病機制

1.淋巴細胞功能改變

當觸發因素損害內耳組織時，先天性免疫激活局部適應性免疫反應，血液循環中的免疫細胞從血-迷路屏障到達內淋巴囊，此時，免疫細胞被自身蛋白致敏逐級擴大免疫反應，受損耳蝸中的自身蛋白誘導和致敏B 淋巴細胞，B 淋巴細胞被激活并轉化為漿細胞，漿細胞產生免疫球蛋白（Ig）并分泌到血液循環中［11］。外周血Ig從血-腦屏障經血-迷路屏障到達內耳組織，形成內耳外淋巴液高Ig濃度，以避免內耳受到致病微生物的侵害［12］。若機體Ig 水平降低，破壞內耳的高Ig 內環境，隨之內耳抵抗致病微生物的侵襲能力降低，會提高感應神經性聽力損失的發生風險［13］，并有學者發現隨著感應神經性聽力損失患者耳聾程度加重，其Ig 水平呈下降趨勢［14-15］。以上研究表明感應神經性聽力損失的發病與機體免疫功能狀態密切相關，表現為血清免疫球蛋白水平降低，且隨著疾病嚴重程度的加重，患者免疫功能逐漸減弱。

2.免疫復合物的沉積及補體系統的激活

免疫反應可能直接攻擊內耳，也可能因循環免疫復合物的沉積而導致內耳聽覺及前庭疾病［16-17］。有學者在自身免疫性感音神經性耳聾模型中檢測到內耳組織血管周圍抗原-抗體復合物的沉積，并觀察到內耳組織結構改變［18］。有研究表示大量免疫復合物的形成會激活補體系統，其中，補體（C3、C4）通過經典和旁路途徑清除免疫復合物，該過程會消耗大量C3、C4［5］。張夢君等［19］研究顯示，感應神經性聽力損失患者補體C3、C4 均較對照組下降，且雙側感應神經性聽力損失患者較單側感應神經性聽力損失患者更低，此研究另外還發現，感應神經性聽力損失患者補體C3、C4 水平與平均聽閾呈負相關，補體C3、C4水平越低，平均聽閾越高，聽力損失越重，由此可以得出補體水平的變化能在一定程度上反映感應神經性聽力損失患者的病情嚴重程度。

3.內耳血管炎癥過程

免疫介導的感應神經性聽力損失既可為原發性自身免疫疾病導致的內耳損傷，又可以是某些系統性自身免疫病（如韋格納肉芽腫病、Cogan 綜合征、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等）在內耳的表現［8-9，20］。系統性自身免疫性疾病參與內耳的病理機制尚不明確，可能與循環抗體針對多種內耳抗原相關，主要與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性、補體系統的激活、免疫復合物沉積導致的血管炎損傷有關［1-2，21］。其中，在內耳損傷中起核心作用的是免疫復合物的沉積，其引起內耳迷路血管炎，導致血管紋的萎縮［22］。其次，免疫復合物的沉積堵塞了聽覺動脈，從而導致聽覺動脈血流量降低，內耳供氧不足，損傷內耳毛細胞和螺旋神經節。免疫復合物的沉積導致的耳蝸和前庭損傷似乎是免疫介導性內耳病的主要致病機制，因血管炎產生的內耳缺血導致了血管紋的萎縮和毛細胞的死亡，炎癥的進展啟動了骨炎癥過程［23］。

實驗室檢查

及時診斷、早期治療對于IMIED 的聽力恢復至關重要。在臨床工作中，排除伴隨的疾病具有極大挑戰性，尤其聽力損失是由噪聲或老年引起的，因為此類疾病的發病率低、文獻研究的異質性以及缺乏隨機的臨床試驗限制了人們對于免疫介導的內耳疾病的了解。由于沒有特異的實驗室檢查，IMIED 的確診需要依賴患者相關臨床表現、對免疫抑制療法的反映情況、全身及專科檢查來確定是否由免疫因素導致的內耳受累。前庭聽覺癥狀可能是自身免疫疾病的一種早發癥狀，在一部分病例中，它也許是自身免疫性疾病的唯一癥狀。除此之外，前庭聽覺癥狀可能有助于監測系統性疾病的進展。因此，對每一位疑似IMIED 患者，必須仔細查找誘因（如有無噪聲暴露、耳毒性藥物應用史、耳部手術史、創傷、炎癥等）、進行免疫實驗室檢測，如全血細胞計數、C反應蛋白、紅細胞沉降率、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子、外周血淋巴細胞表型分析、免疫球蛋白、補體因子（C3、C4）和抗β-微管蛋白抗體等［24-26］。

治療方法

聽覺及前庭癥狀治療的首要目標是保留功能，恢復或改善患者聽力水平，解決患者痛苦、改善生活質量及殘疾。不管是什么誘發因素，免疫介導的內耳疾病會導致內耳結構的破壞，最終引起感應神經性聽力損失，若高度懷疑有潛在的免疫性疾病，應在血液檢查后立即開始治療，最主要的治療方法重在免疫調節，若患者無明顯禁忌證，皮質類固醇仍是目前治療IMIED 最主要的方案，最常見的治療方法是全身或鼓室內給予高劑量皮質類固醇［27］。盡管已經證明皮質類固醇在很大程度上對于改善免疫介導的聽力損失有效，但在IMIED 治療過程中，經歷反復聽力損失的患者可能會對皮質類固醇產生耐藥性［28-29］。有研究表明，對糖皮質激素治療無反應、在激素減量或停藥后病情反復的患者可以采取替代免疫抑制劑，包括環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子拮抗劑等［30］。有研究表明可以利用腺病毒攜帶白細胞介素10 轉導入豚鼠內耳組織，其可在內耳表達基因產物，在一定程度上減輕內耳組織免疫炎性損傷和聽力損失［31］。有學者給患有自身免疫性內耳病的小鼠口服低劑量抗原（微管蛋白），發現其可抑制Th1 細胞因子、上調Th2 細胞因子，從而減輕炎性細胞浸潤，防止毛細胞損傷及聽力損失。此研究表明，口服低劑量抗原可用于治療自身免疫性內耳疾病［32］。其他相關治療包括輔助高壓氧治療、避免運用引起IMIED 進展的抗氧化化合物、血漿置換、助聽器的驗配或極重度聾患者可采用人工耳蝸植入等。

綜上所述，免疫介導感應神經性聽力損失的確切發病機制有待進一步驗證及闡明，隨著免疫學在耳科鄰域的廣泛應用以及不斷增長的研究結果，均表明需要繼續挖掘循環免疫因素在內耳病致病中的相關作用。未來我們要結合自身免疫性內耳病的國際指南，進行精心設計研究、使用標準化的測量方法、充分收集病例及相關實驗室檢查，為臨床及實驗室提供進一步參考依據，以預測免疫因素在自身免疫性內耳病患者中的預后和治療效用。

作者貢獻聲明王耀耀：醞釀和設計文章，文章撰寫；馬秀芳：對文章的知識性內容作批判性審閱