淺析有機(jī)磷農(nóng)藥的發(fā)展趨勢(shì)及毒理作用

王佳琪 等

孫亮? 鄒世輝? 戴旭明? 王沖

摘要：本文以有機(jī)磷農(nóng)藥為基點(diǎn)，通過(guò)綜述有機(jī)磷農(nóng)藥在國(guó)內(nèi)外發(fā)展歷史及其對(duì)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和生活的利害，再結(jié)合有機(jī)磷農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)淺析了有機(jī)磷農(nóng)藥的毒理特性以及中毒后的相關(guān)治療手段，最后展望了未來(lái)農(nóng)藥的發(fā)展趨勢(shì)；旨在為有機(jī)磷農(nóng)藥的合理運(yùn)用、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的識(shí)別和正確治療以及未來(lái)新型農(nóng)藥的推廣提供支持。

關(guān)鍵詞：有機(jī)磷農(nóng)藥；農(nóng)藥發(fā)展史；有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；農(nóng)藥新品種

1 有機(jī)磷農(nóng)藥發(fā)展史

有機(jī)磷農(nóng)藥的探索期是從1820年第一個(gè)有機(jī)磷化合物的研究到1937年德國(guó)人施拉德在拜耳實(shí)驗(yàn)室發(fā)掘到首個(gè)有殺蟲效果的有機(jī)磷化合物[1]，這期間的研究持續(xù)了一個(gè)多世紀(jì)。1943年，施拉德將第一個(gè)有機(jī)磷殺蟲劑商品化后，農(nóng)藥領(lǐng)域刮起了一陣“旋風(fēng)”，各種有機(jī)磷農(nóng)藥的研究開發(fā)達(dá)到了鼎盛期，尤其是1950年到1965年這一階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)1930—1985年共有147個(gè)有機(jī)磷化合物被發(fā)現(xiàn)，其中有50多個(gè)化合物是由拜耳公司開發(fā)。現(xiàn)如今，農(nóng)藥市場(chǎng)上有機(jī)磷農(nóng)藥的數(shù)量已然超過(guò)了300多個(gè)品種。

2 國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

縱觀我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷史，從新中國(guó)成立以來(lái)的從無(wú)到有，再到近10年以來(lái)產(chǎn)量從小到大，品種由少到多，其發(fā)展速度可見(jiàn)一斑。到2005年我國(guó)農(nóng)藥總產(chǎn)量已經(jīng)突破100萬(wàn)t，在施用面積上達(dá)到世界第二，在年產(chǎn)量上更是無(wú)出其右。而有機(jī)磷農(nóng)藥在整個(gè)產(chǎn)業(yè)里，可謂中流砥柱，因?yàn)樵?983～2002這一段時(shí)期，有機(jī)磷農(nóng)藥的發(fā)展達(dá)到了高潮，約30種以上（約占整個(gè)行業(yè)市場(chǎng)的七成以上）的有機(jī)磷農(nóng)藥被研制出來(lái)，并大規(guī)模應(yīng)用在全國(guó)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上，在直接提高農(nóng)作物及經(jīng)濟(jì)作物產(chǎn)量的同時(shí)，也極大地推動(dòng)了我國(guó)農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展。隨著各種有機(jī)磷農(nóng)藥被研制出來(lái)，一系列威脅人類健康安全問(wèn)題漸漸顯露出來(lái)。1990年到2002年我國(guó)殺蟲劑產(chǎn)量約占全國(guó)農(nóng)藥總產(chǎn)量的70%，有機(jī)磷殺蟲劑約占?xì)⑾x劑總產(chǎn)量的70%，而有機(jī)磷殺蟲劑的高毒型品種約占有機(jī)磷農(nóng)藥產(chǎn)量的70%[2]，這表明我國(guó)農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和人類健康正面臨巨大挑戰(zhàn)。從2005年我國(guó)成為《鹿特丹公約》締約國(guó)，到2007年全面禁止使用和銷售甲胺磷、對(duì)硫磷、甲基對(duì)硫磷、久效磷和胺磷5種高毒型有機(jī)磷農(nóng)藥，再到現(xiàn)如今將氧樂(lè)果、甲拌磷、水胺硫磷等以限用藥管理，無(wú)不體現(xiàn)出我國(guó)在保障老百姓舌尖上的健康和營(yíng)造綠水青山的巨大決心。隨著一批高毒型有機(jī)磷農(nóng)藥退出行業(yè)舞臺(tái)，為了保證農(nóng)業(yè)產(chǎn)量和農(nóng)藥行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，研究開發(fā)新型低毒高效有機(jī)磷農(nóng)藥新品種成為趨勢(shì)。

3 有機(jī)磷農(nóng)藥簡(jiǎn)介

我們將磷酸酯類和硫代磷酸酯類等一些有機(jī)化合物因其具有昆蟲致死效果而稱之為有機(jī)磷農(nóng)藥（Organophosporus pesticides，OPs），其結(jié)構(gòu)通式（如圖1），其中R1和R2通常為烷氧基和烷基，Z為無(wú)機(jī)酸基，有機(jī)酸基和其他一些酸性基團(tuán)。我們根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同將市面上常見(jiàn)的有機(jī)磷農(nóng)藥分類并挑選有代表性的列出如圖2（從左到右依次為磷酸酯類：敵敵畏、硫（醇）代磷酸酯類：氧樂(lè)果、焦磷酸衍生物：八甲磷、磷酰胺脂類：甲胺磷、膦酸脂類：敵百蟲、二硫代磷酸酯類：甲拌磷）所示[3]。

4 有機(jī)磷農(nóng)藥的利與弊

有機(jī)磷農(nóng)藥雖然在防治蟲害方面效果顯著，但是若是使用不規(guī)范或者超量使用會(huì)造成人畜中毒事件。現(xiàn)實(shí)中也不乏一些案例如2010年青島“毒韭菜”事件、2015年福建安溪“毒李子”事件、2015年浙江嘉興“毒午餐”事件，均是因?yàn)樗秤檬澄镉袡C(jī)磷農(nóng)藥嚴(yán)重超標(biāo)。另外有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)環(huán)境的污染也嚴(yán)重威脅著人類的健康，有研究指出我國(guó)的各大河流也曾檢出過(guò)包括樂(lè)果、敵敵畏、馬拉硫磷在內(nèi)的數(shù)種有機(jī)磷農(nóng)藥，如長(zhǎng)江和黃河[4]。盡管一些有機(jī)磷農(nóng)藥施用不當(dāng)有嚴(yán)重的危害，但是作為一種高效的殺蟲劑其對(duì)我國(guó)的農(nóng)業(yè)增產(chǎn)增收的貢獻(xiàn)是不可忽視的。有數(shù)據(jù)顯示，化學(xué)防治在我國(guó)農(nóng)作物產(chǎn)量上的貢獻(xiàn)值達(dá)到25%～30%，平均1元錢的農(nóng)藥投入能夠收獲十幾倍的農(nóng)業(yè)收入，憑借這種低投入高回報(bào)的農(nóng)業(yè)模式，保證了我國(guó)十幾億人的口糧。英國(guó)農(nóng)藥專家Cooping博士曾報(bào)告，中國(guó)一旦停止使用農(nóng)藥，將會(huì)有3.5億人口面臨挨餓問(wèn)題，水果將減產(chǎn)78%，蔬菜減產(chǎn)54%，谷物減產(chǎn)32%[5]。

5 有機(jī)磷農(nóng)藥的毒理作用

正常的中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，在機(jī)體學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）作為該系統(tǒng)中關(guān)鍵中的關(guān)鍵，其作用更甚。ACh是在乙酰膽堿酯酶（Acetylcholine esterase，AchE）的作用下被分解成膽堿和乙酸，膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶的作用下重新合成ACh。作為一種神經(jīng)遞質(zhì)ACh能夠特異性作用于相關(guān)受體來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的一些功能。在20世紀(jì)初，科學(xué)家將ACh的受體分為2種，毒蕈堿型受體（M受體---G蛋白偶聯(lián)型受體）和煙堿型受體（N受體---離子通道型受體）兩者作用位點(diǎn)都在外周神經(jīng)系統(tǒng)。ACh作用于前者主要刺激副交感神經(jīng)興奮，產(chǎn)生心臟活動(dòng)抑制，支氣管胃腸平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加和瞳孔縮小等；作用于后者則可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮和骨骼肌興奮。但隨著時(shí)間的推移和研究的深入，發(fā)現(xiàn)N受體不僅分N1和N2亞型，還分多種亞型，M型受體也并非一種類型，也包括多種其他亞型。正常情況下機(jī)體內(nèi)的乙酰膽堿發(fā)揮作用后會(huì)被乙酰膽堿酯酶酯解，研究顯示乙酰膽堿酯酶結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)上窄下寬與酯解功能相關(guān)的深谷，我們將其稱之為活性谷（Active gorge），谷內(nèi)含有2個(gè)活性部位，一個(gè)是陰離子部位（Anionic site，AS）也稱結(jié)合部位，另一個(gè)是催化部位（Catalytic site，CS）也叫作酯動(dòng)部位[6]。陰離子部位上含帶有電負(fù)性的谷氨酸（Glu）殘基，催化部位絲氨酸（Ser）的羥基和組氨酸（His）未質(zhì)子化的咪唑環(huán)雙鍵氮原子之間形成氫鍵使得羥基帶有部分電負(fù)性，前者通過(guò)靜電引力與乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭相結(jié)合，后者通過(guò)共價(jià)鍵和乙酰膽堿分子中的羰基碳相結(jié)合形成一個(gè)可逆復(fù)合體。接著AchE被乙酰化釋放膽堿，再通過(guò)水解作用將乙酰基從AchE上解離下來(lái)生成AchE和乙酸，如此循環(huán)往復(fù)。一旦有機(jī)磷農(nóng)藥經(jīng)皮膚吸收、經(jīng)呼吸道吸入或經(jīng)消化道進(jìn)入人體，就會(huì)侵入到中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，有機(jī)磷類農(nóng)藥的磷酸根具有更強(qiáng)的正電性，大量競(jìng)爭(zhēng)AchE上的酯動(dòng)部位，通過(guò)與絲氨酸羥基磷酸化作用生成非可逆復(fù)合體導(dǎo)致絲氨酸羥基不能參與ACh水解（如圖三），即膽堿能神經(jīng)末梢部位釋放的ACh不能迅速被周圍的AchE所水解。導(dǎo)致ACh蓄積，過(guò)度刺激膽堿神經(jīng)能系統(tǒng)，進(jìn)而組織器官功能性改變，最終出現(xiàn)臨床中毒癥狀如：刺激副交感神經(jīng)末梢興奮產(chǎn)生先興奮后衰竭的類似于毒蕈堿作用的惡心、嘔吐、腹瀉、大小便失禁、瞳孔縮小、流口水、出汗、心率減慢和呼吸困難等M樣癥狀；刺激自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮和骨骼肌興奮產(chǎn)生類似于煙堿作用的血壓升高、心率加快、肌肉震顫和抽搐等N樣癥狀；刺激中樞經(jīng)系統(tǒng)使得中樞膽堿受體過(guò)度興奮，造成頭暈、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、詭妄、抽搐和昏迷等癥狀，嚴(yán)重患者可因昏迷和呼吸衰竭而死亡。

6 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的治療

人類一旦出現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒應(yīng)立即送往醫(yī)院救治，以防病情發(fā)展迅速錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)。目前行業(yè)主要治療方法：（1）使用抗膽堿能藥物阿托品和鹽酸戊乙奎醚，前者應(yīng)用較早但副作用大，稍有不慎就會(huì)造成二次中毒，數(shù)據(jù)顯示阿托品中毒發(fā)生率在40%～60%，死亡率高達(dá)18.33%，所以必須根據(jù)中毒程度和實(shí)際治療情況實(shí)時(shí)調(diào)整用量。而鹽酸戊乙奎醚作為阿托品的替代品毒性低不良反應(yīng)少，但是藥效慢的特點(diǎn)使得一些學(xué)者對(duì)其的替代性產(chǎn)生懷疑；（2）碘解磷定和氯解磷定作為肟類復(fù)能劑，其分子結(jié)構(gòu)中的季氨基通過(guò)靜電引力趨向于失去活力的磷酸化膽堿酯酶陰離子部位，肟基與膽堿酯酶的磷酸化基團(tuán)結(jié)合，使得磷酸化膽堿酯酶在去磷酸化的作用下釋放出恢復(fù)活力的AchE（如圖4、圖5）；（3）其他的一些新型解毒藥如安定能夠幫助患者度過(guò)膽堿能危象，保護(hù)心肌，預(yù)防中間綜合征的發(fā)生；納洛酮有利于患者呼吸功能，預(yù)防水腫，降低腦神經(jīng)損傷；美金剛對(duì)肌束震顫，驚厥等癥狀效果明顯，聯(lián)合使用阿托品對(duì)于毒蕈樣和煙堿樣癥狀都有消除效果。

7 有機(jī)磷農(nóng)藥新品種

隨著國(guó)家對(duì)自然環(huán)境和食品健康的重視，一些劇毒高毒的有機(jī)磷農(nóng)藥已在我國(guó)停止生產(chǎn)、銷售和使用。另有多種有機(jī)磷農(nóng)藥因其高毒性被限制使用比如說(shuō)氧樂(lè)果和甲拌磷。預(yù)計(jì)未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，隨著風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的引入和國(guó)家對(duì)安全、高效、經(jīng)濟(jì)農(nóng)藥的鼓勵(lì)和支持，會(huì)有越來(lái)越多的高風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)藥產(chǎn)品被列為禁限用農(nóng)藥。與此同時(shí)，各大農(nóng)藥企業(yè)為了保持市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，研發(fā)易降解、低殘留、高活性的農(nóng)藥新品種已經(jīng)成為必然的趨勢(shì)。

參考文獻(xiàn)

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