急性放射性皮炎的中藥治療進展*

許文婧 馬玥詩 王 佩 劉 勇 孟令占 高麗萍

（重慶市中醫院，重慶 400021）

放射治療在有效治療腫瘤的同時也容易造成皮膚的副反應，受其年齡、身體狀況、皮膚狀態、放療部位、放療劑量與分割的影響，損傷程度有所差異。雖然腫瘤放射治療技術發展迅速，準確性有所提高，但是仍有近80%～95%的腫瘤患者因放療期間而出現不同程度的皮膚損傷，部分患者因較重的放射性皮炎造成生活質量下降、心理和經濟壓力上升，甚至導致治療延誤或中斷［1］。急性皮炎臨床癥狀包括瘙癢、疼痛、腫脹、發紅、色素沉著或缺失、毛發脫落、干濕性脫屑、皮膚壞死、潰瘍以及出血［2］。現代醫學有許多現有的藥物和敷料可用于預防和治療放射性皮膚損傷（如皮質類固醇、透明質酸、三乙醇胺、硫酸鹽霜、金盞花霜、水基乳膏、生長因子噴劑、柳氮嘧啶銀、白細胞介素-11、銀尼龍敷料等）［3］，但是由于缺乏高質量的大樣本研究和統一的效果評價標準，各種研究的結論往往缺乏普遍性。在臨床上，急性放射性皮炎的預防和管理通常是基于個人經驗，沒有充分循證學依據［4］。中醫學在放射性皮炎上有自己獨特的見解，在中西醫結合治療疾病往往能有更好的協同作用。本文擬對國內外中醫藥防治急性放射性皮炎的經驗進行綜述。現闡述如下。

1 急性放射性皮炎的中醫病機與治療原則

從中醫病機上來說，放射性皮炎屬于“火毒熱邪”，屬于中醫學“瘡瘍”范圍。《原病式》曰“微熱則癢，熱甚則痛，腐近則灼而為瘡”。又《醫宗金鑒》所述，“癰疽原是火毒生，經絡阻隔氣血凝”，可見“熱邪致氣血凝”是放射性皮炎的基本病因。有醫家總結發病過程3 個階段：初期為邪毒侵襲，瘀滯脈絡；中期為瘀久化熱、熱勝肉腐；后期病情加重，則傷及氣陰［5］。有醫家認為，急性放射性皮炎主要表現為皮膚的紅腫熱痛，肺主皮毛，皮毛的生理與病理狀態，必然與肺有著緊密關系。利用臟腑辨證理論，可將急性放射性皮炎在五臟中的病機可以總結為肺熱。肺主一身之氣，肺主治節，朝百脈，而急性放射性皮炎其病機演變早期以氣火熱結為主，中期以絡傷瘀血為主，正如葉天士所言“初為氣結在經，久則血傷入絡”，這也符合絡病學“久病入絡”的發病機制，強調針對肺清肺熱、活血散瘀通絡的治療原則［6］。有醫家總結了2000-2019年我國發表的相關文章，指出臨床上的常見辨證前5位的是：邪熱熾盛證、陰虛毒盛證、氣滯血瘀證、熱入營血證、熱盛肉腐證［7］。因此目前臨床治法上在瘙癢、發紅等初期多采用初期常采用清熱解毒、止癢涼血之法，中期出現脫皮、滲出、疼痛，多予以活血祛瘀、燥濕為主，若疾病后期出現陰虛內熱、潰瘍不愈等癥，亦采用養陰生津、化腐生肌的治法。在中醫整體觀的指導下，辨證采用內服與外治相結合的治療手段，更能達到理想的效果。

2 急性放射性皮炎常見中藥單藥

急性放射性皮炎臨床上常見的中藥單藥類型有清熱藥、活血化瘀藥、補虛藥、瀉下藥、開竅藥、利水滲濕藥、解表藥、止血藥、化濕藥幾大類。有學者總結了1977 年7 月至2019 年9 月發表121 篇文獻中涉及使用總頻次600 的91 味中藥單藥，分析發現中藥藥性以寒性所占比例最大，其次是溫性、平性、涼性，未見熱性藥物；藥味以苦味第一，甘味第二，辛味和咸味居中，澀味和酸味很少；所用藥物中歸經頻次排名前6 位的依次為肝經、脾經、心經、大腸經、胃經、肺經，使用頻次排在前5 位的依次為紫草、冰片、黃柏、黃連、大黃、黃芩［8］。

紫草性苦寒，具有清熱解毒、涼血活血、透疹消斑的功效，由明代論著《幼科金針》中的紫草潤肌膏衍生而來的紫草油、潰瘍油在臨床上得到廣泛應用，在META 分析中發現紫草在急性放射性皮炎，特別是在II級以上的皮炎有較好的防治效果［9］。在機制研究中也發現紫草具有消炎、抗菌、促進血管新生等作用，在網絡藥理學發現紫草可能針對血管內皮生長因子A（VEGFA）、腫瘤壞死因子（TNF）、環加氧酶2（PTGS2）、白細胞介素-1β（IL-1β）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、干擾素-γ（IFNG）等靶點，其中VEGFA 與新生血管生成，TNF、PTGS2、IL-1β、IFNG 跟炎癥，MMP9跟細胞基質調控與傷口愈合，都具有重大關系［10］。因此紫草在臨床實際效果上均具有較好的抗放射性皮炎的效果，并有充分的理論機制支持。

冰片性辛、苦、微寒，具有清熱止痛、散火透表之效果。《本草正》提及冰片敷用，其涼如冰，性本非熱，陽中有陰。因冰片善散氣散血，散火散滯，通竅辟惡，是清熱解毒、鎮痛消腫的佳品，長期用于各種瘡瘍的治療［11］。通過網絡藥理靶點預測結果顯示，PPARD、DHFR、ADK可能是冰片抗炎的關鍵靶點，其中PPARD參與機體的糖脂代謝、能量代謝，并在炎癥過程發揮重要作用；DHFR 是調節細胞增生的靶點［12］；而抑制ADK 可通過腺苷A2A 受體/內質網應激途徑減少急性胰腺炎的炎癥和壞死性腺泡細胞死亡，提示ADK 可能與炎癥治療相關［13］。研究揭示了外用冰片可激活TRPM8 外周神經元，進而激活脊髓背角突觸前代謝型谷氨酸受體，抑制疼痛神經信號傳遞，從而實現鎮痛作用［14］。

大黃、黃芩、黃連、黃柏可謂當今中醫藥臨床應用中最常見的清熱類藥物，皆為苦寒之藥，并為“四黃”。黃芩清熱燥濕，善清肺火，解上焦之熱；黃連涼血止血，解濕熱毒，可解中焦之火；黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；而大黃具有清熱解毒、活血化瘀之效，二者均可解下焦濕熱［15］。現代研究發現大黃抗菌活性強，抗菌譜廣，還可以通過抑制細菌生物膜的形成，逆轉細菌對抗生素的耐藥性，口服大黃對腸道菌群生態平衡有干預作用，對機體的炎癥、免疫等方面都有積極作用［16］。在現代網絡藥理也提示MYC、CASP3、JUN、PTGS2、IL-1β、ESR1 等可能是大黃抗炎的主要靶點［17］。現代醫學研究中發現黃芩具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗菌等多種生物活性，可用于治療呼吸道感染、肺炎、結腸炎、肝炎和過敏性疾病；其主要活性物質，如黃芩素、黃芩苷、黃苷、奧木精，可以直接作用于免疫細胞如淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、單核細胞和中性粒細胞，抑制炎癥因子和其他炎癥介質如一氧化氮、前列腺素、白三烯和活性氧，是預防感染相關細胞因子風暴的候選藥物［18］。在針對急性肺損傷及炎癥的研究中，采用氣相色譜-質譜聯用技術對黃芩提取物進行分析，發現其重要成分通過抑制BAD 基因的表達和激活分裂的Caspase-3基因，同時增加Bcl-2 的表達，能減少肺損傷炎癥模型TNF-α、IL-1 和IL-6 的表達，有效抑制肺損傷的炎癥反應［19］。黃連含有多種生物堿，具有較強的抗菌活性，經網絡藥理學及分子對接研究顯示黃連與膿毒癥共同的靶點為91 個，通過蛋白相互作用網絡分析發現TNF、Akt1、IL-6、JUN、TP53、VEGFA、IL-1 和CASP3 等可能是黃連作用于膿毒癥的關鍵靶點，其活性成分槲皮素、巴馬汀和小檗堿與炎癥關鍵靶點TNF、Akt1 和IL-6 均具有較好的結合活性［20］。黃柏主要化學成分為生物堿類和黃酮類，有抗炎、抗菌、抗癌、降壓、抗心律失常、抗氧化、解熱等綜合治療作用［21］，其中多種生物活性成分都被視為抗炎藥物的候選。如檸檬素可以通過NF-κB 介導的信號通路顯著下調NO 生成和iNOS 基因表達，減少炎癥細胞的浸潤和炎癥介質的釋放來逆轉氣道炎癥；而小檗堿還具有抑制單胺氧化酶a 的能力，并調節去甲腎上腺素、血清素和多巴胺產生抗潰瘍功效；除生物堿外，其多糖成分也可以作用于細胞介導的刺激和體液免疫調節［22］。

除此之外，外國學者也研究了各種草本中藥對放射皮炎的治療效果。有研究發現金盞花具有抗菌、抗炎、抗氧化作用，并能促進血管生成。因此它對放射性皮炎的傷口修復有一定作用［23］。此外蘆薈被認為是一種天然的抗炎草藥，可以減輕并緩解輻射引起的皮膚損傷［24］。還有研究發現洋甘菊凝膠［25］、檀香木油和姜黃基乳膏［26］、麻油及蜂蠟等［27］等對放射性皮炎均有一定的治療效果。

3 急性放射性皮炎常見復方組藥與中成藥

根據對專利中藥處方外治放射性皮炎的用藥規律及機制研究中發現，放射性皮炎初中期病因為火邪、濕邪、瘀血，故常以清熱解毒、涼血燥濕、活血止痛等藥物配伍應對。基于關聯規則對納入的53 項專利處方分析發現，高頻使用藥對有大黃-紫草、乳香-沒藥、黃連-黃柏、黃芩-黃柏；通過聚類分析發現，第1 類藥物為紫草具有清熱解毒功效，具有早期防治效果；第2 類為血竭、黃芩、冰片，三藥合用更偏向于治療以灼痛為主要表現的初期放射性皮炎；第3 類為大黃、沒藥、黃柏、黃連、白芷、薄荷，可用于放射性皮炎中期火熱毒盛，津液運行失常而出現皮膚破潰、滲液的情況［28］。也有研究使用數據發掘分析60 篇中醫外治放射性皮炎的文獻，運用復雜系統熵聚類的層次聚類分析發現常見的復方核心組藥為：紫草-當歸-黃芪、沒藥-黃柏-血竭、沒藥-血竭-蝸牛、蜂蜜-大黃-槐花、珍珠-血竭-枸杞子、蒲公英-當歸-黃芪-黃連、黃柏-珍珠-血竭、沒藥-血竭-兒茶、蜂蜜-大黃-蒼術、珍珠-血竭-蝸牛［8］，核心藥物除清熱解毒、涼血止血的配伍外，還有益氣養陰、斂瘡生肌、活血止痛等藥物的組合，提示臨床診療需要隨不同病機變化，辨證施治，結合患者體質本身做出恰當的藥物加減。

除了常見的自擬中藥復方外，一些常見的中成藥也在放射性皮炎的防治上發揮了重要作用。常見的中成藥劑型有水劑、膏劑、油劑、散劑等。水劑中康復新液為從美洲大蠊提取有效成分精制而成，其主要成分包括了表皮生長因子、黏氨酸、黏糖氨酸、多元醇類和多種氨基酸等，具有化腐生肌、促和血管新生、改善組織循環、促進組織修復再生等作用，康復新液常用于外傷、潰瘍、燒傷及燙傷等治療，目前有多項臨床研究發現放射性皮炎中的單用或合用，能起到減輕疼痛促進愈合的作用［29-30］。復方黃柏液使用黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣研制而成，具有殺菌止癢、燥濕收斂、改善微循環的效果，在臨床治療放射性皮炎上有較好療效［31］。由金銀花、玄參、當歸、黃芪、蒲公英、甘草、少許冰片制成的四妙勇安膏，能顯著減少放射性皮炎皮疹愈合時間［32］。復方紫草油由甘草、黃柏、黃芩、黃連、紫草制成，能較少皮膚愈合時間并減少感染風險，受到專家共識推薦［33］。如意金黃散來源于《外科正宗》，方中天南星、甘草、蒼術、黃柏、大黃清熱解毒，白芷、天花粉消腫止痛，陳皮、厚樸、姜黃祛風通氣，對比重組人表皮生長因子外用溶液，其具有相似的防治放射性皮炎的作用［34］。

4 日常調護與患者教育

皮膚護理是指對患者的皮膚進行清潔和護理，能夠有效預防傷口感染，減少不適的身體癥狀，確保患者的后續治療。在這方面以中西醫結合的思想指導臨床實踐與日常生活更為適當。首先，放療為火毒之邪，應注意在放療期間不能大量使用辣椒、辛辣厚膩之物，應著柔軟的天然材質透氣衣服，避免貼身穿著化纖合成衣物以免阻塞毛孔氣機，嚴禁在放療局部使用各種刺激性藥物或化妝品、或含酒精的產品，不應該用堿性肥皂、碘酒等來清洗身體。此外，受皮膚照射區域的皮膚應保持干燥和清潔，不可過冷或過熱刺激，適度的溫水及pH 接近5 的溫和的肥皂洗滌，與未洗滌相比瘙癢等感受更少，放射性皮炎評分更低［35］。根據筆者經驗及國外文獻報道，目前使用成分簡潔的氨基酸表面活性劑為基礎的清潔劑，在使用感受上更為溫和安全［36］。再次需注意防曬，放療本為熱毒，放療區域暴露在灼熱陽光下會使得皮膚損傷加重，優先推薦防曬傘等物理防曬，其次推薦防曬系數50+同時具有UVA/UVB 防護的防曬霜。避免使用電動剃須刀或刮毛等可能造成皮膚表面損傷的方法，避免摩擦或抓撓造成皮膚損傷，使得毒邪進一步導入機體經絡。國外認為高脂肪飲食會增加皮膚脂肪，增加對放射性皮炎的抵抗力。建議患者在治療期間適當增加高脂肪食物的攝入量［37］。因火氣容易化瘀化郁，患者在放療期間需要保持心情舒暢，適當鍛煉以便暢通氣機，可行太極拳或八段錦能改善人體機能，理氣解郁，對病機恢復有利。

綜上所述，中醫藥在急性放射性皮炎的治療和預防上都能起到相應積極的作用。許多中藥成分在現代醫學的研究下，能驗證藥物對放射性皮炎治療的具體機制，為進一步推廣中醫藥在國際上的應用提供基礎。在中西醫結合的指導思想下，不只在藥物與方劑的選擇上，更在衣、食、住、行等各個方面為急性放射性皮炎的患者帶來更好的療效，保障患者控瘤效果，減輕患者痛苦，促進早期恢復，減少晚期并發癥。