改良版預處理方案的自體造血干細胞移植治療急性髓系白血病3例臨床觀察及文獻復習*

楊 嫄,敬承旺,張 穎,羅 綦,查 涵,周曉露,廖云婭,李云龍

(重慶市綦江區人民醫院血液內科,重慶 401420)

急性髓系白血病(AML)是一種起病急、嚴重危及患者生命的血液惡性腫瘤。AML患者完全緩解(CR)后的鞏固治療包括化療、自體造血干細胞移植(auto-HSCT)、異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)[1-2]。1976年,GORIN教授第1次將auto-HSCT應用于AML患者,并取得了成功。隨著allo-HSCT被廣泛應用,auto-HSCT治療AML的臨床應用逐漸減少,但《中國成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)診療指南(2021年版)》仍然推薦auto-HSCT是低、中危AML患者首次緩解后的重要治療手段[3-4]。與傳統化療相比,auto-HSCT可提高AML患者總生存時間(OS);與allo-HSCT相比,auto-HSCT移植相關死亡率和移植并發癥發生率更低,但復發率更高。而許多研究發現,傳統預處理方案也是導致AML患者auto-HSCT后復發率高的因素之一。因此,優化預處理方案可能有效降低auto-HSCT后的復發率[4-8]。本中心探索應用改良版預處理方案進行auto-HSCT鞏固治療3例AML患者,取得較好療效,現報道如下。

1 臨床資料

1.1病例資料 對2020年1月至2022年3月在本科接受改良版預處理方案的auto-HSCT成人AML患者。3例患者中男1例,女2例;年齡43～59歲。診斷標準及危險度分層參照FAB分型和世界衛生組織2016造血和淋巴組織腫瘤分類標準[9]。3例患者中2例為初治患者,1例為復發患者。所有患者均簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會批準。3例患者移植前均為CR狀態,骨髓微小殘留病灶(MRD)均為陰性。具體病例特征見表1。

表1 3例改良版預處理方案的auto-HSCT治療AML患者臨床特征

1.2造血干細胞動員 采用大劑量化療聯合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)動員自體干細胞。具體動員化療方案為EA方案,即依托泊苷(100 mg/d,第1～3天)、阿糖胞苷[Ara-C,2～4 g/(m2·d),第1～3天]。待患者白細胞開始回升時予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d)皮下注射動員造血干細胞,WBC>5×109L-1時進行外周血造血干細胞采集。3例患者均采集外周血干細胞,采集干細胞送檢流式MRD均為陰性。

1.3預處理方案 3例AML患者均采用克拉屈濱(CLAD)+Ara-C+白消安(Bu)+環磷酰胺(Cy)預處理方案,具體為Bu 3.2 mg/(kg·d),第1～3天;Cy 60 mg/(kg·d),第1～2天;CLAD 10 mg/d,第1～3天;Ara-C 2 g/(m2·d),第1～3天,靜脈滴注。

1.4造血重建及移植后維持治療 粒系重建:中性粒細胞計數大于或等于0.5×109L-1,連續3 d;巨核系重建:定義為無血小板輸注情況下連續 7 d Plt大于或等于20×109L-1。移植后維持治療:(1)含FLT3-ITD 突變患者,予以索拉非尼(400 mg,每天3次)+小劑量地西他濱(10 mg/d,第1～5天)+半量阿柔比星[CAG,10 mg/d,第1～4天;Ara-C 10 mg/(m2·d),每12小時1次,第1～7天;G-CSF 200 μg/(m2·d),每12小時1次,第0～7天]方案化療。(2)另2例患者予以小劑量地西他濱+半量CAG方案化療。

1.5療效評估及隨訪 觀察有無移植相關并發癥,根據《血液病診斷及療效標準》[10]判斷移植后療效。移植后定期完善骨髓涂片、骨髓活檢、流式 MRD、聚合酶鏈反應(PCR)以評估患者疾病狀態。隨訪患者的OS、無疾病進展時間(PFS)。

1.6結果

1.6.1移植并發癥情況 3 例患者預處理期間出現輕到中度胃腸道反應,肝功能損傷均為輕度,予以保肝、止吐、護胃等治療后好轉;3 例患者均出現發熱,考慮中性粒細胞缺乏伴感染,予以抗感染治療后好轉,發熱時間為 1～3 d;1例患者移植過程中出現帶狀皰疹,經治療后好轉。1 例患者出現輸血過敏反應 1次,經抗過敏治療后好轉。移植期間3 例患者均無腎功能異常、肺部感染、肝靜脈閉塞(VOD)、巨細胞病毒(CMV)感染、出血、出血性膀胱炎、神經系統毒性等并發癥。見表2。

表2 3例患者移植相關并發癥發生情況

1.6.2造血重建 3例患者骨髓抑制均為Ⅳ級,白細胞最低0.02×109～0.06×109L-1,中性粒細胞最低0.01×109L-1,達到清髓效果。3 例患者粒系重建時間為11～13 d,巨核系重建時間為16～21 d,均植入較好。

1.6.3療效與生存分析 3例患者移植后定期復查骨髓,形態學、流式MRD、活檢均為陰性,其中FLT3-ITD陽性患者已轉陰。到目前隨訪為止,3例患者的OS分別為32、24、16個月;PFS分別為25、20、12個月,目前尚未復發。

2 討 論

造血干細胞移植主要分為allo-HSCT和auto-HSCT 2種,是AML鞏固治療的重要手段,auto-HSCT還是目前公認的許多血液腫瘤的治療方法。雖然auto-HSCT后復發率高,但移植相關死亡率低、感染并發癥發生率低、移植后患者生活質量較高及不受供者來源限制,故對于缺乏人類白細胞抗原(HLA)相合供者的 MRD 陰性的AML患者來說,auto-HSCT仍是鞏固治療選擇之一[11-14]。國家衛生健康委員會組織修訂的《成人急性髓系白血病診療規范(2018版)》和《中國成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)診療指南(2021版)》推薦:預后良好組予以2～3個療程中大劑量Ara-C 為基礎方案鞏固后行auto-HSCT、預后中等組在2～3個療程中大劑量Ara-C為基礎的鞏固治療后行auto-HSCT、預后不良組在2～3個療程中大劑量Ara-C為基礎的化療,或標準量化療鞏固后可行auto-HSCT[3]。中國醫學科學院血液病研究院移植中心[15]對172例CR1期AML患者行auto-HSCT(46例)和HLA匹配同胞供者allo-HSCT(126例)的對比研究顯示,2組的OS率和無病生存率比較,差異無統計學意義(P>0.05)[15]。MIZUTANI等[16]對1 276例CR1期成人AML患者進行回顧性研究,其中375例行auto-HSCT治療,521例行異基因骨髓干細胞移植(allo-BMT)治療,380例行異基因外周血干細胞移植(allo-PBSCT)治療。auto-HSCT組與另外2組相比,5年無病生存率比較,差異無統計學意義(P=0.16、0.40),auto-HSCT組5年OS率為65%,allo-PBSCT組5年OS率為55%,兩者相比差異有統計學意義(P=0.004)。且多個研究發現auto-HSCT前MRD陰性患者的OS、無病生存期明顯優于MRD陽性患者[12-16]。

然而,auto-HSCT治療后復發率高,仍然是臨床關注的重點。SARACENI等[17]納入了1985—2008年在72個GITMO中心接受auto-ASCT治療的809例CR1期AML患者(除外AML-M3患者),其2年累計復發率為(41±3)%。有研究表明,auto-HSCT治療后仍存在無法徹底清除的白血病細胞,且缺乏移植物抗宿主反應,因此auto-HSCT治療后復發率仍較高[5,13]。而預處理方案也是影響auto-HSCT療效的因素[5],為進一步降低復發率,臨床工作者對AML移植前的預處理方案做了改良和探索。歐洲血液與骨髓移植學會一項多中心回顧性研究[18],納入了853例AML患者,其中596例接受BuCy預處理auto-HSCT,257例接受的Bu-美法侖(BuMel)預處理 auto-HSCT,結果發現BuMel預處理組復發率和BuCy預處理組復發率分別為39.5%和52.2%(P=0.003)、無病生存率分別為55.4%和44.6%(P=0.005)、OS率分別為73.8%和63.0%(P=0.000 7)。該研究表明BuMel預處理方案優于BuCy預處理方案。桂瑞瑞等[19]回顧性研究了2013—2017年Bu+依托泊苷(VP16)預處理方案進行auto-HSCT治療27例 AML患者,中位隨訪時間為23.5個月,復發率為18.5%,持續緩解率為81%,1例患者死亡。盡管改良版預處理方案有利于提高患者OS率和無病生存率,但復發率仍偏高,且蒽環類藥物的心臟毒性及繼發嚴重感染也明顯增加[14,20-21]。因此,auto-HSCT治療AML的預處理方案仍值得探索。CLAD是一種抗腺苷脫氨酸酶的脫氧腺苷類似物,氯取代嘌呤環上的氫,對腺苷脫氨酶的脫氨有很大的抵抗力,從而延長其在細胞內停留的時間;同時CLAD對增殖期和非增殖期的細胞均具有殺傷作用,且可通過間接抑制DNA甲基化轉移酶,消耗甲基供體而發揮去甲基化作用,進而促進細胞凋亡[22]。CLAD聯合其他藥物預處理可降低血液學未緩解AML患者allo-HSCT后的復發率,改善患者總體生存質量。其中 CLAD與Ara-C合用時可增加細胞對 Ara-C 的攝取,使細胞內的Ara-C含量增加,增強Ara-C的細胞毒性,提高其抗腫瘤作用[13,23]。

本研究擬在評估含CLAD的改良版預處理方案行auto-HSCT治療AML(非AML-M3型)患者的安全性、耐受性及初步療效,期待降低患者疾病復發率,延長OS及無病生存時間。本研究的3例患者移植預處理達到清髓的效果,移植并發癥輕,造血重建時間早,OS及無病生存時間長。且AML患者auto-HSCT后的維持治療可能進一步降低移植后復發風險。

然而,關于CLAD預處理對AML患者auto-ASCT的影響研究較少。目前僅中國醫學科學院血液病研究院有31例患者的研究報道,但研究樣本數量較少?，F有研究顯示,該項技術治療后預期2年OS率為(94.7±5.1)%、無病生存率為(80.1±7.3)%、復發率為(19.9±7.3)%,總體療效優于其他文獻報道。聯合CLAD與經典預處理方案相比,無新增其他不良反應,均為可預見性,安全性有保障[13]。綜上所述,對MRD陰性、無HLA相合供者的AML患者,尤其是2個療程以內白血病MRD 轉陰性的患者,使用含CLAD預處理方案,增強了預處理的抗白血病作用[13,21-22],同時未增加預處理相關毒性,移植后OS率、無病生存率較高,可作為AML患者auto-HSCT的有效預處理方案。但該研究仍需大樣本加以驗證。