利那洛肽聯(lián)合聚乙二醇電解質(zhì)散在腸道準(zhǔn)備中的有效性及安全性meta分析

謝沁松,劉露路,王 玨,鄭 艷,古 賽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400016)

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展,結(jié)腸鏡檢查被廣泛運(yùn)用于各類腸道疾病的篩查、診斷和治療,高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備是結(jié)直腸病變準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)。不充分的腸道準(zhǔn)備可導(dǎo)致結(jié)腸鏡檢查操作難度增加、病變漏診、檢查不完全及其他并發(fā)癥[1-2]。聚乙二醇(PEG)電解質(zhì)散是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最普遍的一類腸道清潔劑,其是一種容積性瀉劑,對(duì)腸道的吸收和分泌功能無(wú)明顯影響,不易引起水電解質(zhì)紊亂[3-4]。目前,國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用《中國(guó)消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準(zhǔn)備指南(2019,上海)》[5]推薦的3 L PEG分次口服腸道準(zhǔn)備方案。然而3 L PEG分次口服方案使用的藥物劑量較高,部分患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)而導(dǎo)致腸道準(zhǔn)備失敗。利那洛肽是一種選擇性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)激動(dòng)劑,利那洛肽及其活性代謝產(chǎn)物可與小腸上皮細(xì)胞表面的 GC-C 受體結(jié)合,從而提高細(xì)胞內(nèi)外環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平,細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增高可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌碳酸氫鹽和氯離子進(jìn)入腸腔,促使小腸液分泌增多和腸道蠕動(dòng)加快,從而增加排便頻率;同時(shí)細(xì)胞外cGMP的增加可降低痛覺(jué)神經(jīng)活性,改善腹痛等癥狀[6-8]。近年來(lái)有部分研究將利那洛肽用于腸道準(zhǔn)備,發(fā)現(xiàn)利那洛肽聯(lián)合PEG在達(dá)到腸道清潔效果的同時(shí)可減少PEG的劑量,且患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低[9-10]。本研究通過(guò)meta分析利那洛肽聯(lián)合PEG在腸道準(zhǔn)備中的有效性和安全性,為臨床應(yīng)用推廣提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及隊(duì)列研究,文種限制為中文、英文。

1.1.2研究對(duì)象 需接受結(jié)腸鏡檢查或治療而行腸道準(zhǔn)備的患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為利那洛肽聯(lián)合PEG,對(duì)照組為單用PEG。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) (1)波士頓腸道準(zhǔn)備評(píng)分量表(BBPS);(2)腺瘤檢出率(ADR);(3)不良反應(yīng)發(fā)生率(包括惡心、嘔吐、腹脹、腹痛各自的發(fā)生率)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)組和對(duì)照組使用相同劑量PEG的研究;(2)結(jié)局指標(biāo)不符合的臨床研究;(3)數(shù)據(jù)不全的臨床研究、摘要、會(huì)議論文;(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)在線檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023年5月有關(guān)利那洛肽聯(lián)合PEG作為腸道準(zhǔn)備方案的臨床研究。中文檢索詞:“利那洛肽” “令澤舒”“聚乙二醇”“聚乙二醇電解質(zhì)散”“腸道準(zhǔn)備”“腸道清潔”“結(jié)腸鏡”等;英文檢索詞:“Linaclotide”“Linzess”“bowel preparation”“polyethylene glycol”“PEG”“colonoscopy”等。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 檢索結(jié)果通過(guò)EndNoteX9軟件進(jìn)行自動(dòng)去重,再由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù),過(guò)程中如有分歧,則由第3位研究者決定是否納入。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料。

1.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者使用 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具(用于RCT)和Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表工具(用于非RCT)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間(95%CI)。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間異質(zhì)性,若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.10),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.10),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,必要時(shí)運(yùn)用敏感性分析或亞組分析等方法尋找異質(zhì)性來(lái)源。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究的基本特征 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)169篇,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入11篇文獻(xiàn)[10-20],包括10項(xiàng)RCTs,1項(xiàng)回顧性研究;共計(jì)2 381例患者,其中試驗(yàn)組1 193例,對(duì)照組1 188例。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 11項(xiàng)研究中,10項(xiàng)研究為RCTs[10-16,18-20],其偏倚風(fēng)險(xiǎn)基本特征見(jiàn)圖2、3,1項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究[17],NOS評(píng)分為7分,可納入meta分析。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1BBPS 11項(xiàng)研究報(bào)道了BBPS[10-20],有1項(xiàng)研究無(wú)法獲取效應(yīng)量的均值及標(biāo)準(zhǔn)差[12],故有10項(xiàng)研究納入分析。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.51),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示,2組患者BBPS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.02,95%CI-0.10～0.07,P=0.69),見(jiàn)表2。有4項(xiàng)研究報(bào)道了便秘人群的BBPS結(jié)果[10,13,16,20],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.96),2組患者BBPS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.08,95%CI-0.26～0.10,P=0.38)。見(jiàn)表2。

表2 meta分析結(jié)果

2.3.2ADR 4項(xiàng)研究報(bào)道了ADR[10-12,14],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.80),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者與對(duì)照組患者ADR相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.95,95%CI0.78～1.16,P=0.61)。見(jiàn)表2。

2.3.3惡心發(fā)生率 7項(xiàng)研究報(bào)道了惡心發(fā)生率[10-13,17,19-20],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.99),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者惡心發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48,95%CI0.39～0.58,P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.3.4腹脹發(fā)生率 6項(xiàng)研究報(bào)道腹脹發(fā)生率[10,12-13,17,19-20],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.63),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者腹脹發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.46,95%CI0.33～0.63,P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.3.5腹痛發(fā)生率 5項(xiàng)研究報(bào)道了腹痛發(fā)生率[10,12-13,17,20],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.57),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者腹痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.27,95%CI0.16～0.43,P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.3.6嘔吐發(fā)生率 7項(xiàng)研究報(bào)道了嘔吐發(fā)生率[10-13,17,19-20],各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.05),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.32,95%CI0.19～0.52,P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.4發(fā)表偏倚分析結(jié)果 采用漏斗圖評(píng)估納入研究的BBPS是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示漏斗圖左右基本對(duì)稱,見(jiàn)圖4。

圖4 BBPS漏斗圖

3 討 論

近年來(lái),為了提高腸道準(zhǔn)備質(zhì)量和減少不良反應(yīng)的發(fā)生,國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了許多關(guān)于腸道準(zhǔn)備改良方案的臨床研究。SADEGHI等[21]在2 L PEG基礎(chǔ)上加用中草藥瀉劑番瀉葉,證實(shí)腸道準(zhǔn)備效果與傳統(tǒng)高容量4 L PEG方案類似。REPICI等[22]研究顯示,1 L PEG 聯(lián)用抗壞血酸在腸道準(zhǔn)備清潔度方面不劣于4 L PEG,且患者依從性更好。還有一些研究在低容量的PEG基礎(chǔ)上聯(lián)用檸檬酸鹽、乳果糖、蓖麻油等藥物也可達(dá)到高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備效果[23-26]。利那洛肽具有促腸道分泌和內(nèi)臟鎮(zhèn)痛的作用,被用于治療成人慢性特發(fā)性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)[27]。近年來(lái)有不少研究表明,利那洛肽聯(lián)用減量PEG可以達(dá)到單用常規(guī)劑量PEG相同的腸道準(zhǔn)備效果,但在是否可以減少不良反應(yīng)方面存在爭(zhēng)議[12,14]。因此,應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)一步證實(shí)利那洛肽聯(lián)合PEG用于腸道準(zhǔn)備的有效性并分析其不良反應(yīng)發(fā)生情況。

本研究采用meta分析方法系統(tǒng)地評(píng)估了利那洛肽聯(lián)合減量PEG與單獨(dú)使用 PEG 相比的腸道準(zhǔn)備效果。對(duì)2組患者BBPS進(jìn)行meta分析,各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性,納入原始文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚,利那洛肽聯(lián)合減量PEG組的腸道準(zhǔn)備質(zhì)量與對(duì)照組相當(dāng),表明在腸道準(zhǔn)備中聯(lián)用利那洛肽可以減少PEG的用量,2種方案在腸道清潔度方面無(wú)明顯差異。根據(jù)《結(jié)腸鏡檢查腸道準(zhǔn)備專家共識(shí)意見(jiàn)(2023,廣州)》[2],對(duì)于存在腸道準(zhǔn)備不充分危險(xiǎn)因素的患者,推薦3 L或4 L PEG分次劑量方案,腸道準(zhǔn)備不充分的危險(xiǎn)因素主要包括慢性便秘、肥胖、高齡、伴有其他疾病(糖尿病、帕金森)、應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥物或麻醉劑等。本研究納入文獻(xiàn)中有4篇報(bào)道了慢性便秘患者的BBPS,2組便秘患者BBPS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明對(duì)于慢性便秘患者,利那洛肽聯(lián)合較低劑量PEG(2 L)作為腸道準(zhǔn)備方案可以達(dá)到單獨(dú)使用較高劑量PEG(3～4 L)相似的腸道清潔效果。ADR是評(píng)估結(jié)直腸鏡檢查質(zhì)量的重要指標(biāo),有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組患者ADR,結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組的ADR無(wú)顯著差異,即在ADR方面,減少PEG用量的基礎(chǔ)上加用利那洛肽與單用PEG組相當(dāng)。

胃腸道癥狀是PEG最常見(jiàn)的不良反應(yīng),本研究分別對(duì)2組患者腹痛、惡心、腹脹、嘔吐發(fā)生率進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組腹痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,分析腹痛發(fā)生率的降低可能與利那洛肽有關(guān)。既往有研究報(bào)道,在內(nèi)臟高敏狀態(tài)的嚙齒動(dòng)物模型中,利那洛肽能減輕腸道疼痛,推測(cè)細(xì)胞外cGMP可通過(guò)調(diào)節(jié)傳入纖維的活性來(lái)介導(dǎo)內(nèi)臟鎮(zhèn)痛[28-29]。YANG等[30]一項(xiàng)研究納入839例IBS-C患者,探討了利那洛肽治療IBS-C的有效性及安全性,結(jié)果顯示利那洛肽組治療12周后有60%的患者腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解,而安慰劑組為48.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外,本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組惡心、腹脹、嘔吐發(fā)生率也同樣顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),推測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率的降低可能與PEG液體總量的減少有關(guān),這需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

綜上所述,利那洛肽聯(lián)合PEG作為腸道準(zhǔn)備方案不僅可減少PEG的用量,還可降低多種常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率,但對(duì)于利那洛肽的使用劑量及服藥時(shí)間還需要更多的RCT去探究。本研究納入的部分文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案不明確,無(wú)分配隱藏機(jī)制,難以確定隨機(jī)化的質(zhì)量和真實(shí)性;各研究用藥劑量的不同和其他不可控的混雜因素也會(huì)造成數(shù)據(jù)結(jié)果的對(duì)比差異,故本研究所得結(jié)論尚需更多高質(zhì)量RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證。