我國醫院抗腫瘤藥品進口依賴情況研究

任曉明，徐冬艷，徐英峰，周穎玉

中國藥學會科技開發中心，北京，100022

近年來,雖然我國不斷加強進口抗腫瘤藥品的仿制和臨床替代,但我國醫院進口抗腫瘤藥品的采購量和使用量仍然不斷增長[1]。隨著經濟逆全球化趨勢的凸顯,全球供應鏈的日趨脆弱,進口抗腫瘤藥品供應存在著較大的不確定性風險[2]。為防止藥品短缺現象的產生、貽誤患者治療時機,有必要對我國進口抗腫瘤藥品依賴情況,尤其是我國醫院對進口抗腫瘤藥品的依賴情況進行系統的梳理和分析。部分研究表明,雖然我國國產抗腫瘤藥品在經濟性和可負擔性上優于進口抗腫瘤藥品[3],但由于藥品創新機制等因素的影響,國產藥品的臨床整體表現仍無法與進口藥品相提并論,我國醫院對進口抗腫瘤藥品的依賴并未消除[4]。以進口藥為主的新型抗腫瘤藥品無論是品種數量,還是銷售金額,在醫院臨床用藥中都占據首要地位[5]。從研究方法和研究角度來看,既往研究往往通過分析進口藥品的品種數量、市場規模和金額占比判斷進口依賴情況[6-8],忽視了疾病種類的多樣性和臨床需求的復雜性,未能從適應癥和通用名角度對藥品進口依賴情況進行具體分析;個別文獻雖然分析了進口藥品臨床用量和獨有品規(包含品種、劑型和規格層面)的占比情況[9],但缺乏基于疾病治療和臨床應用角度的適應癥層面和治療靶點層面的分析,因此未能全面估計藥品進口可能出現的不確定性對疾病治療和臨床需求的影響程度。本研究利用全國936家樣本醫院2017-2021年的進口抗腫瘤藥品使用數據,對我國進口抗腫瘤藥品的基本使用情況、獨有通用名、獨有劑型、獨有規格、獨有適應癥和獨有治療靶點藥品情況進行梳理,對不同地區和不同等級醫院的進口依賴情況進行了細分,對源自不同國家和不同生產企業的進口依賴情況進行了整理,多角度多視角地展現了我國抗腫瘤藥品進口依賴的概況,以期為降低進口抗腫瘤藥品供應風險,保障患者用藥可及性提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

本研究的數據主要來源于中國藥學會“全國醫藥信息網”的藥品采購數據庫。從全國醫藥信息網所覆蓋的1300余家樣本醫院中選取了2017年1月-2021年12月連續上報數據的936家樣本醫院。樣本醫院覆蓋了全國31個省份,包括三級醫院677家,二級及以下醫院259家。樣本數據共涉及200個通用名品種,387個品規,401591條數據。藥品的適應癥和作用靶點信息來自Insight數據庫。

1.2 研究方法

參考《藥品注冊管理辦法》中進口藥品注冊的相關規定[10],并結合其他研究文獻[9],本研究將進口抗腫瘤藥品界定為生產企業注冊地在中國境外,在中國境內注冊銷售的抗腫瘤藥品。也就是說,母公司在中國境外,但注冊地在中國境內的企業生產的抗腫瘤藥品,不認為是進口抗腫瘤藥品。另據《中華人民共和國出境入境管理法》第八十九條的相關規定[11],“中國境內”不包括中國香港、澳門和臺灣地區。本研究將ATC分類編碼為L01作為檢索標準(即選取抗腫瘤藥品及免疫制劑大類中的各抗腫瘤藥品),提取藥品通用名、劑型、規格、生產廠家、企業性質、金額、用藥頻度 (defined daily doses, DDDs)、日均費用(defined daily dose cost, DDDc)及采購價格等信息,從我國醫院對進口抗腫瘤藥品的臨床用量依賴和獨有品規依賴兩方面分析我國醫院的抗腫瘤藥品進口依賴情況。臨床用量依賴納入了進口抗腫瘤藥品在我國醫院抗腫瘤藥品中的金額和用量占比,不同國家和不同企業的抗腫瘤藥品的金額和用量占比等數據;獨有品規依賴主要是對進口抗腫瘤藥品的獨有通用名、獨有劑型、獨有規格、獨有適應癥和獨有治療靶點的使用情況分析。在對通用名、劑型和規格進行計數時,不區分不同企業生產的相同通用名、劑型和規格。

以往對藥品獨有品規的研究,大體可以分為兩類。一類以國家基本藥物為研究對象,將僅由一家藥品生產企業生產的品種或劑型,定義為獨家品種或獨家劑型[12];另一類在研究進口藥品的可替代性時,雖然沒有作具體定義,但分別對藥品通用名、劑型和規格層面有國產替代的藥品與沒有國產替代的藥品進行了分析[9]。本研究沿用后者的研究思路,并將我國境內各企業所生產的抗腫瘤藥品中不存在,但在進口抗腫瘤藥品中存在的通用名界定為進口抗腫瘤藥品的獨有通用名,同一通用名下境內生產企業沒有的劑型界定為獨有劑型,同一通用名同一劑型下境內生產企業沒有的規格界定為獨有規格。此外,本研究將截至2022年12月在我國境內批準上市的國產抗腫瘤藥品以及已經獲得批準文號暫未上市的國產抗腫瘤藥品說明書中沒有,而在我國境內上市的進口抗腫瘤藥品說明書中存在的適應癥和作用靶點,分別界定為進口抗腫瘤藥品的獨有適應癥和獨有靶點。對獨有適應癥和獨有治療靶點的分析,不考慮在境外上市但未在中國境內上市的藥品,同時忽略同一通用名在境內外獲批適應癥的細節差異。

2 結果

2.1 進口抗腫瘤藥品的臨床用量依賴情況

2.1.1 進口抗腫瘤藥品的基本使用情況。2017-2021年我國進口抗腫瘤藥品供應的通用名數、銷售金額和用藥頻度及在我國醫院抗腫瘤藥品的占比情況見表1。其中,進口抗腫瘤通用名數從2017年的52種增加到2021年的83種,占比從37.96%增長到44.15%;銷售金額占比則從2017年的32.67%波動增加到2021年的41.68%,平均占比為39.28%;使用量從2017年的22.13%波動增加到2021年的34.60%,平均占比為30.73%。

表1 我國進口抗腫瘤藥品基本供應情況(2017-2021年)

2.1.2 不同國別的進口抗腫瘤藥品依賴情況。不同國家來源的抗腫瘤藥品在我國的銷售情況見表2。從進口企業數來看,德國、美國的企業數最多,為13家;意大利、日本次之,為7家。從進口藥通用名數來看,德國通用名數最多,為26個;美國、意大利次之,為16個。從2017-2021年的年均銷售金額來看,德國和美國的銷售金額最多,都在30億元左右。從進口藥年均DDDs來看,澳大利亞進口藥年均DDDs最大,為2848.00萬;德國次之,為908.72萬。

表2 不同國家進口抗腫瘤藥品供應情況(2017-2021年)

2.1.3 不同企業的進口抗腫瘤藥品依賴情況。將不同企業來源的進口抗腫瘤藥品按臨床使用量排序,排在前10的企業在我國的銷售情況見表3。從進口的通用名數來看,Baxter Oncology GmbH(GE)最多,共5種;意大利法瑪西亞普強公司、Roche Diagnostics GmbH(GE)、瑞士諾華制藥有限公司、Hospira Australia Pty Ltd(AU)次之,為4種。從年均銷售金額來看,Genentech Inc(US)年均金額最多,為22.23億元;Roche Diagnostics GmbH(GE)次之,為8.40億元。從年均DDDs來看,澳大利亞輝瑞制藥有限公司DDDs最大,為2384.47萬;Genentech Inc(US)次之,為639.01萬。

表3 重點企業進口抗腫瘤藥品銷售情況(2017-2021年)

2.2 進口抗腫瘤藥品獨有品規依賴情況

2.2.1 進口抗腫瘤藥品獨有品規基本情況。經統計,2017-2021年期間,我國醫院抗腫瘤藥品中的進口抗腫瘤藥品獨有通用名42種,占我國醫院所有抗腫瘤藥品通用名數的21.00%,銷售金額年度平均占比14.68%,使用量年度平均占比4.21%;獨有劑型47種,占我國醫院所有劑型數的19.58%,銷售金額平均占比16.32%,使用量平均占比20.07%;獨有規格79種,占我國醫院的20.41%,銷售金額平均占比16.78%,使用量平均占比20.07%。見表4。

表4 進口抗腫瘤藥品獨有品規統計(2017-2021年)

2.2.2 進口抗腫瘤藥品獨有通用名依賴情況。2017-2021年進口抗腫瘤藥品獨有通用名藥品的品種數、銷售金額和用藥頻度及在我國醫院的占比情況見表5。其中,進口抗腫瘤獨有通用名數從2017年的12種增加到2021年的42種,占比則從8.76%增長到22.34%,年復合增長率為28.47%;銷售金額占比則從2017年的1.78%增加到2021年的19.13%,年復合增長率為81.26%;使用量從2017年的0.18%增加到2021年的6.91%,年復合增長率為130.29%。

表5 進口藥獨有通用名藥品銷售情況

將所有獨有通用名進口抗腫瘤藥品按臨床使用量排序,前10名依次是奧希替尼、帕妥珠單抗、克唑替尼、尼洛替尼、阿來替尼、伊布替尼、奧拉帕利、伊沙佐米、西妥昔單抗、瑞戈非尼,這10個通用名藥品銷售和臨床用量情況見表6。如果以年均銷售金額排名,前10名依次是奧希替尼、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、克唑替尼、伊布替尼、尼洛替尼、阿來替尼、帕博利珠單抗、瑞戈非尼、伊沙佐米。

表6 進口抗腫瘤藥品獨有通用名前10名的銷售情況(2017-2021年)

進口抗腫瘤藥品中的獨有通用名藥品在我國東部、中部和西部地區醫院的年度平均銷售金額分別為20.62億元、5.48億元和2.98億元,分別占該地區抗腫瘤藥品總銷售金額的12.11%、8.86%和10.06%;年度平均用量分別為434.83萬、125.23萬和71.48萬,分別占該地區抗腫瘤藥品總用量的3.72%、2.51%和2.81%。進口抗腫瘤藥品中的獨有通用名藥品在我國三級醫院和二級以下醫院的院均銷售金額分別為2108.55萬元和188.80萬元,占該級別醫院抗腫瘤藥品院均銷售金額的11.12%和10.62%;院均用量分別為4.55萬和0.50萬,分別占院均抗腫瘤藥品總用量的3.28%和3.29%。

2.2.3進口抗腫瘤藥品獨有適應癥依賴情況。目前進口抗腫瘤藥品獨有適應癥有多發性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌、原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤和前體B細胞淋巴細胞白血病3種,對應的進口藥品分別為美法侖、維布妥昔單抗、貝林妥歐單抗。這3種藥品在我國醫院的銷售和使用情況見表7。

表7 進口抗腫瘤藥品獨有適應癥藥品分析(2017-2021年)

2.2.4 進口抗腫瘤藥品獨有靶點依賴情況。目前進口抗腫瘤藥品獨有作用靶點包括ROS1、PSMB5、RET、DDR2、JAK1和JAK2、ROS1、SIK、MAP2K1和MAP2K2、MAP、CD38、BCL2、HER3、CD30、AXL等16種,對應的進口藥品分別為克唑替尼、伊沙佐米、阿來替尼、瑞戈非尼、蘆可替尼、塞瑞替尼、尼達尼布、曲美替尼、雌莫司汀、達雷妥尤單抗、維奈克拉、達可替尼、維布妥昔單抗、吉瑞替尼等14種。這14種藥品在我國醫院的銷售和使用情況見表8。

表8 進口抗腫瘤藥品獨有靶點藥品分析(2017-2021年)

3 討論

3.1 目前我國醫院在臨床用量上對進口抗腫瘤藥品存在一定程度的依賴

進口抗腫瘤藥品在我國醫院的臨床使用中占比較大,并且增長速度較快。2017-2021年,進口抗腫瘤藥品的通用名數、銷售金額、DDDs在我國醫院年均占比分別為42.87%、39.28%和30.73%,年度復合增長率分別為9.80%、18.36%和21.35%。進口藥品臨床占比較大的結論,與既往其他研究一致[13]。其背后的原因是多方面的, 首先, 由于原料藥和輔料質量、輔料種類和配比以及制備工藝等諸多技術細節上的差異,國產藥品的療效和安全性與進口藥品相比,仍有一定差距,使得醫生和患者在選擇藥品時更傾向于選擇進口藥品[14]。其次,雖然進口藥品的價格昂貴,但隨著進口藥品越來越多地納入國家談判和醫保目錄當中,進口藥品與國產藥品對患者個人的費用負擔差異不斷變小,從而在一定程度上提高了進口抗腫瘤藥品的可負擔性和藥品可及性。當然,還有部分研究認為進口藥品的說明書內容更詳細、更規范、包含更多有效信息[15],更容易獲得醫生和患者的信賴。

從銷售金額和使用量來看,我國依賴最高的進口藥來源國家為德國、美國、瑞士和澳大利亞,依賴最高的生產企業為Genentech Inc.(US)、Roche Diagnostics GmbH(GE)、瑞典阿斯利康公司和澳大利亞輝瑞制藥有限公司。上述國家和生產企業均屬于傳統的生物醫藥強國和知名跨國藥企,醫藥研發與生產體系處于全球領先地位,能夠為國際市場提供更具臨床優勢的產品[16]。同時,我國醫院對制藥企業的高依賴性往往來源于一個或少數幾個臨床使用較為普遍的藥品品種。比如Genentech Inc.(US)的曲妥珠單抗和貝伐珠單抗、Roche Diagnostics GmbH(GE)的帕托珠單抗以及瑞典阿斯利康公司的奧希替尼在我國醫院的臨床用量都在千萬量級以上,銷售金額更是高達幾億甚至幾十億元人民幣[17]。而澳大利亞輝瑞制藥有限公司的甲氨蝶呤注射液則是腫瘤治療中最常用的藥品之一,雖然價格不高,但用量遠遠大于其他藥品品種。

3.2 我國醫院進口抗腫瘤藥品獨有通用名藥品的通用名數和用量占比增速較快

2017-2021年,進口藥品中獨有通用名藥品的通用名數、金額、DDDs在我國醫院的年均占比分別為16.11%、9.72%和2.84%,雖然絕對數值并不太大,但復合增長率分別高達28.47%、81.26%和130.29%。進口藥品獨有通用名數量增加的原因在于,近年來我國對于抗腫瘤藥品進口的政策支持,使得越來越多填補我國藥品市場空白的抗腫瘤藥品能更便捷地在境內上市。2017 年以后,我國先后設立優先審評、特殊審評、臨床急需藥品和突破性治療藥品等4個加快臨床亟需用藥審評審批通道[18],提升了進口藥品境內上市的速度。部分研究表明,相同品種抗腫瘤藥品在中國和美國上市的時間差已經從過去平均晚11年縮短到現在的1年[19]。2018年以后,隨著我國實行進口抗腫瘤藥品相關普通藥品零關稅政策并降低抗腫瘤藥品增值稅,更多的進口抗腫瘤藥品得以進入我國市場。而進口藥獨有通用名用藥金額和數量占比的增速較快,也符合以往研究的結論[9]。由于進口獨有通用名藥品能夠滿足境內藥品尚未滿足的臨床需求,在我國境內缺乏足夠的競品,市場推廣阻力相對較小,并且大多為國家醫保的乙類談判品種,因此在境內上市后,市場份額擴張較快,金額和用量增速較大。此外,數據還表明,不論東部地區還是中西部地區,三級醫院還是二級以下醫院,獨有通用名進口藥品的使用占比基本一致。這主要歸因于我國醫療保障體系的日益健全以及藥品銷售和供應體系的相對完備,使得藥品的可及性和可獲得性大大提升,由于地域與醫院級別可能產生的用藥可及性差異大大減小了,有助于我國分級診療體系的形成[16]。

3.3 我國醫院仍有少數適應癥和藥物作用靶點無法實現對進口抗腫瘤藥品的國產替代

從臨床適應癥和靶點來講,我國醫院對進口藥的依賴較低,國產抗腫瘤藥品的兜底功能較強,但仍有少數國產藥品沒有覆蓋的適應癥和靶點。目前進口抗腫瘤藥品的獨有適應癥只有3種,獨有靶點16種。而檢索Insight數據庫,共可得到抗腫瘤相關適應癥161種,作用靶點142種?？梢?雖然國產抗腫瘤藥品已經能夠覆蓋大部分適應癥和藥物靶點,但仍有部分適應癥和靶點需要依賴進口。原因在于,盡管近年來獲批上市的國產創新藥的數量增長顯著,但我國制藥企業的研發水平和創新能力,與國外相比仍有差距。2019年的麥肯錫報告指出,中國已經從全球醫藥創新第三梯隊上升到第二梯隊,與歐盟、日本等國家相同[19]。但由于我國創新藥發展起步晚、歷史短,因此創新體系根基薄弱,創新生態發展不充分,企業研發投入比例較低,在源頭創新、創新文化、投資理念以及總體產業鏈結構等多個方面相對不足[20]。2017-2020年我國獲批上市的62個抗腫瘤創新藥物中,進口藥為47個,國產藥為15個,進口創新藥數量顯著多于國產創新藥[21]。此外,部分領域的國產創新藥研發過度集中,同類藥品競爭過度,大多數為Me-too類創新,而Best-in-class、First-in-class等創新則相對欠缺,也限制了我國創新藥的數量優勢轉化為臨床應用優勢[19,21-22]。

本研究存在一定的局限性。由于本研究的樣本數據來源于定期上報藥品采購信息的樣本醫院,不同省份間樣本醫院的比重差異可能影響結果的客觀性,同時,樣本中三級醫院的占比高于全國醫院實際占比,因此,研究結果可能存在一定程度的偏倚。此外,現有研究對藥品進口依賴程度的高低欠缺清晰的評判標準,本研究僅對相關數據進行了分析和呈現,對于當前進口抗腫瘤藥品的依賴情況是否處在可接受范圍內,仍需進一步探討。再者,本研究所采用的歸總數據,缺乏患者端的相關信息,無法對藥品使用的合理性進行評價。進口依賴是否存在一定程度的降低空間,需要在更詳實的數據基礎上進行更為嚴謹的分析和評判。