梅干腹綜合征發(fā)病機(jī)制及診斷與治療研究進(jìn)展

孫曼鑾，姜惠躍，宋欣怡，劉麗麗，卜 佳

（1.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同 037009；2.大同市第三人民醫(yī)院產(chǎn)科，山西大同 037046）

梅干腹綜合征（Prune Belly Syndrome，PBS），也被稱為Eagle-Barrett 綜合征，是一種罕見的先天性發(fā)育異常，該病癥的主要特征是“三聯(lián)征”：①腹壁肌肉組織缺失或不足，腹肌無力，導(dǎo)致腹壁皮膚松弛，呈“梅脯樣”；②泌尿系統(tǒng)畸形，表現(xiàn)為巨膀胱、尿路擴(kuò)張、腎發(fā)育不良等；③雙側(cè)隱睪[1-2]。除“三聯(lián)征”外，PBS 還可在非生殖—泌尿系統(tǒng)（如肺、心血管、胃腸、肌肉骨骼組織等）合并其他畸形。1839 年，F(xiàn)rolich 首次報(bào)道了該病癥的特點(diǎn)[3]。但直到1901 年，Osler 才將這種合并有膀胱擴(kuò)張、腎積水、輸尿管擴(kuò)張等畸形，形象的命名為PBS[4]。據(jù)先前研究報(bào)告，新生兒的發(fā)病率為1/2.9 萬至1/4 萬，該病主要見于男性（95%），但在女性中也有報(bào)道[2]。此外，PBS臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有很大差異，輕者腎功能正常，在成長過程中無明顯障礙；重者腎發(fā)育不良，肺功能障礙，出生后不能存活[5]。近年來，通過大量科研人員廣泛和深入地研究，關(guān)于PBS 發(fā)病機(jī)制雖尚未明確，但在診斷和治療方面已取得了一定的進(jìn)展[6]。就該病的發(fā)病機(jī)制、病理及臨床表現(xiàn)、臨床分類、產(chǎn)前診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行了總結(jié)與討論。

1 發(fā)病機(jī)制

自PBS 被首次報(bào)道以來，對(duì)本疾病的發(fā)病機(jī)制一直沒有明確的結(jié)論，目前主要有尿道梗阻假說、胚源性假說和染色體基因異常假說等。

1.1 尿道梗阻假說

尿道梗阻假說認(rèn)為在正常情況下，胎兒自妊娠11～14 周時(shí)，腎臟已經(jīng)具備排尿功能；但患病胎兒由于尿道梗阻，導(dǎo)致尿液的引流和排出障礙，進(jìn)一步造成膀胱和輸尿管極度擴(kuò)張。由于腹壁長期受到壓迫，導(dǎo)致肌肉萎縮使腹壁變薄。在胎兒發(fā)育后期，膀胱過度膨脹使膀胱壁肌層出現(xiàn)改變，同時(shí)影響睪丸的下降，導(dǎo)致雙側(cè)隱睪[7]。

一般來說，尿路梗阻按性質(zhì)可分為機(jī)械性梗阻和功能性梗阻。根據(jù)梗阻的部位，又可分為上尿路梗阻和下尿路梗阻，而PBS 表現(xiàn)多為下尿路梗阻。2001 年，Volmar 等通過尸檢11 例病例，發(fā)現(xiàn)其中8 例出現(xiàn)下尿路機(jī)械性梗阻，并且具有不同類型的阻塞表現(xiàn)，如尿道前列腺和陰莖部分交界處的異常形成的瓣閥結(jié)構(gòu)、后尿道瓣膜、雙尿道等[8]；其余3 例均未發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)的梗阻，而是膀胱壁明顯增厚伴有間質(zhì)纖維化和平滑肌束雜亂無章。也有研究認(rèn)為，PBS患者的尿道梗阻還可以是功能性尿道梗阻，即由于神經(jīng)、肌肉發(fā)育或者膀胱功能障礙，沒有解剖學(xué)上的阻塞，而功能性尿道梗阻又是前列腺發(fā)育不良的結(jié)果[9]。如在Frank 等人的研究中，許多梅干腹綜合征標(biāo)本和所有后尿道瓣膜標(biāo)本均出現(xiàn)后尿道梗阻性病變；此外，該研究還對(duì)21 例標(biāo)本進(jìn)行了尸檢，發(fā)現(xiàn)只有1 個(gè)標(biāo)本的前列腺清晰可見，其余9 例前列腺管缺失，11 例前列腺管稀疏[10]。因此，“尿道梗阻假說”這一理論并不能解釋所有的PBS表現(xiàn)。

1.2 胚源性假說

胚源性假說的主要內(nèi)容是胚胎發(fā)育中胚層阻滯，表現(xiàn)為患者的尿路無明顯梗阻，而是出現(xiàn)間質(zhì)纖維增生和平滑肌束紊亂[11]。在人類胚胎的發(fā)育過程中，胚胎發(fā)育分為三個(gè)不同的層次：內(nèi)胚層、中胚層和外胚層。根據(jù)目前研究顯示，PBS主要累及泌尿系統(tǒng)，而泌尿系統(tǒng)（如腎臟、前列腺）以及腹壁肌肉組織等都是由體節(jié)外側(cè)的間質(zhì)中胚層發(fā)育而來的[1]，當(dāng)其發(fā)育不良時(shí)，腹壁、泌尿道肌肉會(huì)發(fā)生異?；蛉笔В瑢?dǎo)致肌肉無法正常收縮，繼而阻礙睪丸正常下降到陰囊，形成雙側(cè)隱睪[7]。該假說得到了組織切片分析的支持[12]，并且能夠解釋“尿道梗阻假說”不能解釋的情況，因此得到了多數(shù)學(xué)者的支持。Nunn 等認(rèn)為在妊娠6～10周時(shí)，胎兒中胚層腹壁和泌尿生殖系統(tǒng)肌肉發(fā)育中止[13]。正常情況下，間質(zhì)中胚層出現(xiàn)在胚胎發(fā)育的第3～4 周，與此同時(shí)，腎臟的前腎開始發(fā)育，在第4周末退化消失，并向尾部延伸形成中腎管。中腎管通常在妊娠第6周形成于中胚層，并繼續(xù)向胚體尾側(cè)延伸，終止于泄殖腔[14]。在這個(gè)階段，中胚層會(huì)發(fā)育出腹膜、外生殖器、泌尿系統(tǒng)等器官，若此時(shí)發(fā)生中胚層發(fā)育異常可能會(huì)導(dǎo)致多種缺陷，出現(xiàn)腹部擴(kuò)張，尿道梗阻等癥狀，與PBS 表現(xiàn)出的相關(guān)癥狀相吻合。

1.3 染色體基因異常假說

PBS常見于男性和雙胎妊娠，且黑人發(fā)病率高于白人[13]，這些提示可能與遺傳因素有關(guān)。盡管大多數(shù)PBS 病例是散發(fā)的，具有正常的核型，但是有報(bào)道異常的核型，包括環(huán)狀X 染色體，13、18 和21 三體[15]。Granberg 等報(bào)道了兩例非家族性梅干腹綜合征17q12 染色體間質(zhì)缺失（包括HNF1β基因），提示HNF1β突變會(huì)干擾正常的中胚層分化[16]。近年來，除HNF1β外，還發(fā)現(xiàn)ACTA2、ACTG2、STIM1、CHRM3等14個(gè)基因具有潛在的DNA 突變，其中，MYOCD和FLNA突變是可能導(dǎo)致PBS 的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的因素[2]。Houweling等通過研究證明MYOCD結(jié)合血清反應(yīng)因子（Serum Response Factor，SRF）能夠激活平滑肌（Smooth Muscle，SM）和心肌發(fā)育中關(guān)鍵的基因表達(dá)程序。當(dāng)MYOCD突變或缺失時(shí)，膀胱壁的平滑肌受損，組織切片表現(xiàn)為平滑肌肌束雜亂無章、不緊湊，繼而出現(xiàn)巨膀胱[17]。由于PBS多發(fā)于男性，因此有人也認(rèn)為可能與X 染色體的突變有關(guān)。IQBAL 等人發(fā)現(xiàn)FLNA突變會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)PBS 的一些癥狀。在研究中，他們分析了4 名PBS 患者，對(duì)其中2 名同父異母的兄弟進(jìn)行了全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)在染色體Xq28 上，F(xiàn)LNA出現(xiàn)一個(gè)新的錯(cuò)義點(diǎn)突變，導(dǎo)致表現(xiàn)出PBS相關(guān)癥狀[15]。但在女性中，當(dāng)其中的一條X染色體發(fā)生FLNA突變時(shí)，另一條X 染色體仍可以補(bǔ)償功能缺失，從而臨床表現(xiàn)出的癥狀較輕。

2 臨床表現(xiàn)及分類系統(tǒng)

2.1 病理學(xué)及臨床表現(xiàn)

梅干腹綜合征的臨床表現(xiàn)主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：腹肌缺失或松弛、雙側(cè)隱睪以及泌尿系統(tǒng)異常。除此以外，患者還會(huì)出現(xiàn)肌肉骨骼、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等方面的問題，常會(huì)由于羊水過少而出現(xiàn)早產(chǎn)的情況。

常見的臨床癥狀包括：

（1）腹部：腹肌缺失或松弛，PBS患者腹肌發(fā)育不良，導(dǎo)致腹部肌肉松弛和膨脹，呈梅干狀。出現(xiàn)腹部側(cè)翼隆起、上覆蓋褶皺、松弛多余的皮膚、巨大的腹壁疝、腹內(nèi)壓大等特征。

（2）生殖系統(tǒng)異常：男性患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)隱睪、逆行性射精、前列腺發(fā)育不全、精囊異常、陰莖勃起組織發(fā)育不足等。

（3）泌尿系統(tǒng)異常：腎臟方面，患者常會(huì)因腎積水或腎臟發(fā)育不良、復(fù)發(fā)性腎炎、梗阻性腎病、腎收集系統(tǒng)擴(kuò)張、腎盞畸形等逐漸發(fā)展為腎功能衰竭從而導(dǎo)致死亡。而膀胱及輸尿管等方面會(huì)出現(xiàn)膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）、臍尿管憩室、巨膀胱、尿道假憩室、巨輸尿管、輸尿管曲折或冗余、輸尿管平滑肌缺少或發(fā)育不良、尿道狹窄、尿路梗阻、尿道擴(kuò)張、尿道閉鎖、復(fù)發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infection，UTI）、尿路感染、尿膿毒癥等。

（4）呼吸系統(tǒng)：常見肺發(fā)育不全或異常、肺炎。

（5）消化系統(tǒng)：腸旋轉(zhuǎn)不良、腸系膜閉鎖或狹窄、胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD）、十二指腸穿孔、巨結(jié)腸、腸梗阻、肛門閉鎖、便秘等。

（6）四肢：由于泌尿系統(tǒng)出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致排出的胎兒尿液量少，從而引起羊水過少，引發(fā)胎兒死亡或?qū)е绿合リP(guān)節(jié)外側(cè)、足馬蹄內(nèi)翻、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、先天性脊柱側(cè)凸、肋緣外翻等。

（7）心血管系統(tǒng)：易出現(xiàn)法洛四聯(lián)征（Tetralogy of Fallot，TOF）、房間隔缺損、心室中膈缺損等。

（8）耳-腭-指譜系障礙（Otopalatodigital spectrum disorder，OPDSD）：患者出現(xiàn)明顯的顱面和骨骼異常、眶上脊突出、齒缺、下斜瞼裂、眼球突出、眼距增寬、面部不對(duì)稱、聽力下降、發(fā)育遲緩、腭裂、樹蛙足等。

2.2 臨床分類系統(tǒng)

在早期，WOODARD 根據(jù)臨床參數(shù)和患者需手術(shù)的即時(shí)性，于1985 年提出了一種分類系統(tǒng)[18]，該系統(tǒng)將梅干腹綜合征的兒童患者分為三類，見表1。

表1 WOODARD 提出的分類系統(tǒng)

隨后，為了更好地區(qū)分Ⅱ類患者和Ⅲ類患者的嚴(yán)重程度，2019 年Wong 等人[19]提出了RUBACE 系統(tǒng)，其中，R代表腎、U代表輸尿管、B代表膀胱、A代表腹壁、C 代表隱睪、E 代表泌尿生殖外的，該系統(tǒng)以評(píng)分的方式（0～ 31 分）對(duì)PBS 患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)，將患者分為“isolated PBS”“syndromic PBS”以及“PBS-plus”三個(gè)組別，詳情見表2。該系統(tǒng)為臨床手術(shù)提供了評(píng)估依據(jù)。

表2 RUBACE 評(píng)分系統(tǒng)

3 產(chǎn)前診斷

3.1 超聲檢查

超聲檢查是產(chǎn)前診斷PBS 最常用的非侵入性方法之一。通常在妊娠期間進(jìn)行結(jié)構(gòu)性超聲檢查時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)PBS 的特征性異常。產(chǎn)前超聲可以提供有關(guān)胎兒腹部肌肉發(fā)育的信息以及腎臟和泌尿系統(tǒng)的情況，對(duì)于診斷PBS 非常重要。一般來說，當(dāng)患有PBS 時(shí)，超聲檢查可能會(huì)出現(xiàn)以下特征：①胎兒腹壁菲薄。在超聲檢查中，醫(yī)生會(huì)觀察胎兒腹壁的厚度、強(qiáng)度和均勻性。通常，患有PBS的胎兒腹壁會(huì)比正常胎兒更薄。但是需要注意的是，不完全型梅干腹綜合征不會(huì)出現(xiàn)腹壁菲薄癥狀。Bellah等報(bào)告了8例不完全型梅干腹綜合征的患者，影像顯示他們有正常的腹壁[20]。因此，在診斷時(shí)應(yīng)特別注意這種情況，以防誤診和漏診。②羊水過少。由于PBS 患兒的腎臟和泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常，導(dǎo)致尿液無法正常排出，從而引起羊水過少的情況。產(chǎn)前超聲診斷可以通過測量羊水深度來判斷是否羊水過少。來蕾等分析了5 例進(jìn)行產(chǎn)前超聲診斷的PBS胎兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5例均出現(xiàn)羊水過少的情況[21]。周彩云等也在產(chǎn)前彩色多普勒超聲診斷的結(jié)果中檢查出患有PBS 的胎兒大部分出現(xiàn)了羊水過少[22]?？梢姡蛩^少也是PBS的常見表現(xiàn)之一。③巨膀胱。巨膀胱是指膀胱的異常擴(kuò)張，由于尿液潴留所致。在超聲檢查中可看到胎兒腹腔內(nèi)有一巨大的囊性占位，40～ 60 min 后膀胱無明顯縮小，并且在彩色多普勒超聲檢查中還可探及膀胱周圍的臍血管的血流走行[23]。④雙腎回聲增強(qiáng)，提示腎積水。⑤陰囊內(nèi)空虛，無睪丸顯示。說明睪丸降入陰囊，出現(xiàn)PBS“三聯(lián)征”中的隱睪。需要注意的是，中孕早期胎兒睪丸尚未下降到陰囊，所以超聲診斷并不能檢測出[23]。⑥合并其他畸形：在產(chǎn)后還可發(fā)現(xiàn)足內(nèi)翻、肛門直腸閉鎖、腸旋轉(zhuǎn)不良、脊柱側(cè)彎等其它畸形。

在產(chǎn)前超聲檢查中，對(duì)于同時(shí)滿足①②③的胎兒，應(yīng)高度懷疑PBS，建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，必要時(shí)行羊水穿刺。對(duì)于僅滿足一條標(biāo)準(zhǔn)的胎兒建議進(jìn)行定期產(chǎn)檢和密切隨訪，根據(jù)嚴(yán)重程度采取進(jìn)一步措施。PBS 常與后尿道瓣膜癥（posterior urethral valve，PUV）、尿道閉鎖等先天畸形相混淆，易造成誤診。

3.2 羊水穿刺

羊水穿刺是一種侵入性產(chǎn)前診斷方法，用于收集胎兒羊水樣本進(jìn)行遺傳學(xué)分析。這種方法可以用于檢測染色體異常、基因突變和其他遺傳疾病。對(duì)于懷疑患有PBS 的胎兒，羊水穿刺在超聲檢查結(jié)果不明確或存在其他遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的情況下可以幫助確認(rèn)診斷。

4 治療和預(yù)后

4.1 尿路重建

一般來說，PBS 患者的尿路系統(tǒng)存在異常，常見的異常包括腎盂積水、輸尿管狹窄、膀胱肥大和尿道下裂等。尿路重建手術(shù)的目的是修復(fù)尿路異常，減輕尿路癥狀，防止腎功能損害。

尿路重建手術(shù)的方法包括腎盂成形術(shù)、遠(yuǎn)端輸尿管切除術(shù)、輸尿管膀胱造瘺術(shù)等。手術(shù)方法的選擇取決于尿路畸形的類型和嚴(yán)重程度。腎盂成形術(shù)是一種重建腎盂的手術(shù)，它可以改善腎盂積水、腎功能損害等癥狀。由于輸尿管擴(kuò)張或者VUR，需要進(jìn)行遠(yuǎn)端輸尿管切除術(shù)，對(duì)通常擴(kuò)張較小的近端予以保留，然后再進(jìn)行膀胱輸尿管移植[2]。此外，尿路重建手術(shù)的成功率取決于患者的年齡、尿路畸形的類型和手術(shù)技術(shù)的熟練程度。因此，建議在患兒6～8月左右進(jìn)行尿路重建，以改善尿路系統(tǒng)的異常，減輕腎臟功能的損害[24]。術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測并及時(shí)處理并發(fā)癥，包括尿路感染、尿失禁等。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者接受手術(shù)后預(yù)后良好，經(jīng)長期隨訪來看，40 名接受尿路重建的兒童中有35名肌酐水平保持正常，2名發(fā)展為中度腎功能衰竭，3 名重度腎功能衰竭而進(jìn)行腎移植[24]。

4.2 睪丸固定術(shù)

睪丸固定術(shù)是PBS 患者治療的另一種方法。PBS患者常伴有睪丸下降或隱睪等問題，這會(huì)導(dǎo)致睪丸受損和生育能力下降。睪丸固定術(shù)是指在尋得睪丸后，松解精索、擴(kuò)大陰囊將睪丸固定于陰囊內(nèi)，以改善睪丸功能和避免潛在的并發(fā)癥。睪丸固定術(shù)的方法包括開放式手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)。

如若胎兒的隱睪出現(xiàn)了萎縮的現(xiàn)象，則需要進(jìn)行睪丸切除術(shù)。Fallat 等人證明，2 歲的兒童萎縮率更高[1]，故目前認(rèn)為患兒6～12 月是進(jìn)行睪丸固定術(shù)的最佳時(shí)間[25]。

4.3 腹壁重建術(shù)

腹壁肌肉萎縮是PBS 的主要特征之一，這會(huì)導(dǎo)致腹部膨脹和腹壁功能障礙。腹壁重建術(shù)是在切除或不切除缺乏的中央肌肉和筋膜部分的情況下，推進(jìn)這些神經(jīng)支配良好、血管通暢的外周肌肉層，使膀胱得到排空[1]。

腹壁重建術(shù)的方法包括腹壁皮瓣移植術(shù)、腹直肌轉(zhuǎn)移術(shù)和人工材料修復(fù)術(shù)等。目前最廣泛接受的方式是1998 年報(bào)道的Firlit 技術(shù)，該技術(shù)在中線以雙排扣方式復(fù)制外側(cè)筋膜層，無需外側(cè)筋膜剝離或切開中線筋膜板，具有腹膜外入路的優(yōu)勢[26]。大多數(shù)患者在接受該手術(shù)后，膀胱排空得到了改善，能夠更有效的進(jìn)行咳嗽和排便[27]。

5 小結(jié)

PBS常危害患者的泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及引起多種器官及臟器功能降低和喪失，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存構(gòu)成威脅，主要發(fā)生于嬰兒和兒童，常見于男性。雖然目前對(duì)PBS 的病因還不完全清楚，但有幾個(gè)假說得到了廣泛關(guān)注。其中包括尿道梗阻假說、胚源性假說、染色體基因異常假說等。對(duì)于PBS的治療，則需要綜合考慮患者的病情和具體情況。尿路重建術(shù)、睪丸固定術(shù)和腹壁重建術(shù)是最常見的手術(shù)方法，可以緩解患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。治療效果和預(yù)后也因個(gè)體差異而不同，有的患者可能需要長期管理。但在我國，目前關(guān)于PBS 的研究和認(rèn)識(shí)相對(duì)較少，臨床診斷和治療的水平仍有待提高。研究發(fā)現(xiàn)，PBS 患者在圍產(chǎn)期死亡率高達(dá)29%，嬰兒死亡率為20%，并且大部分患者有合并癥[28]。