基于網狀Meta分析比較不同劑量利伐沙班治療肺栓塞患者的臨床療效

汪雁博，劉暢暢，蘇利芳，周慶，郝國貞，谷新順

河北醫科大學第二醫院心血管內五科，石家莊 050000

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統為發病原因的一系列疾病或臨床綜合征的總稱［1］。PE是常見的心血管系統疾病，也是導致心血管死亡的重要原因之一［2-4］?？鼓委熓桥R床上治療PE的主要方法，所有明確診斷為PE且無抗凝禁忌癥的患者均需立即開始抗凝治療［5］。近年來，以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥已經應用于PE的治療中。但目前我國應用利伐沙班治療PE的文獻報道中，利伐沙班的劑量和用法存在較大差異，其臨床療效和安全性仍有待評價。本研究通過網狀Meta分析方法，比較了不同劑量利伐沙班治療我國PE患者的臨床療效，為選擇適合的抗凝治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊服務平臺和Pubmed等數據庫中已經發表的關于口服抗凝藥物治療PE的期刊論文和學位論文。檢索時間范圍為建庫至2022年12月，語言為中文和英文。中文檢索詞包括“肺栓塞”“抗凝”“有效率”“動脈血氣分析”“血流動力學”“凝血功能”“不良反應”“利伐沙班”，英文檢索詞包括“pulmonary embolism”“anticoagulation”“effectiveness”“arterial blood gas analysis”“hemodynamics”“coagulation function”“adverse reactions”“rivaroxaban”。此外，使用百度、小狗文獻、Google等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻進行補充，并根據已發表文獻中的參考文獻進行文獻追溯檢索。根據文章題目及摘要篩選與本研究相關的文獻并獲取全文。

納入標準：①隨機對照研究或隊列研究文獻。②研究對象的年齡＞18歲且診斷為急性PE的文獻。③接受華法林和利伐沙班治療的文獻，其中將使用華法林治療的患者定義為對照組，使用利伐沙班治療的患者定義為試驗組。④以治療總有效率、D-二聚體水平、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和不良反應發生率為結局指標的文獻。

排除標準：①重復發表的文獻和綜述。②數據資料報告不全的文獻。③無法獲取全文的文獻。④研究對象為接受了溶栓或介入治療的PE患者的文獻。⑤未使用利伐沙班治療或無結局指標相關數據的文獻。

1.2 文獻篩選及質量評價

由2名評價員獨立進行文獻篩選和質量評價，根據納入標準和排除標準進行二次篩選與手工查重。如遇分歧，通過討論解決和（或）請第3名研究者判定。依據《Cochrane系統評價員手冊5.1.0》（CochraneHandbookforSystematicReviews ofInterventions：Version5.1.0，www.training.cochrane.org/handbook）推薦的文獻質量評價方法對納入文獻的全文進行評價。

1.3 統計學方法

采用Review manager 5.0和 Stata SE16軟件進行統計學分析?？傆行?、D-二聚體水平、PaO2和不良反應發生率采用優勢比（odds ratio，OR）作為效應指標。利用 Network 組命令進行數據處理，將不同干預措施間存在的間接關系用網絡證據圖表示，其中節點代表樣本量，各節點間連接線的粗細代表研究數量；計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），當SUCRA為100%時提示該治療為網絡中最有效或不良反應發生率最高的治療方案，值越大表示網絡中干預等級越好，即療效越好或不良反應發生率越高；比較不同干預措施間的療效差異，繪制比較-校正漏斗圖以評估納入研究的發表偏倚。不一致性檢驗主要用于評估直接比較結果和間接比較結果的一致程度，鑒于本研究中4個結局指標均未形成閉合環，故不進行不一致性檢驗。本研究嚴格按照《系統評價和網狀Meta分析優先報告條目》（PreferredReportingItemsforSystematic ReviewsandMeta-Analyses，PRISMA）進行報告［6］。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

通過數據庫及搜索引擎初步檢索得到405篇文獻，閱讀文章題目和摘要后，排除無關文獻303篇、會議論文12篇，共獲取全文90篇。進一步依據納入標準和排除標準進行篩選，最終納入37項臨床隨機對照研究［7-43］進行網狀Meta分析，共涉及患者2481例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究特征和偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1。2481例患者中，對照組均使用華法林進行治療（n=1250），試驗組（n=1231）分別使用利伐沙班10mg/d（利伐沙班1）、利伐沙班15mg/d序貫10mg/d（利伐沙班2）、利伐沙班15mg/d（利伐沙班3）、利伐沙班15mg/d序貫20mg/d（利伐沙班4）或利伐沙班20mg/d（利伐沙班5）進行治療。

表1 納入研究的基本特征

本研究納入文獻的偏倚風險中等，大多數偏倚是源于研究樣本不能充分代表總體人群、結局數據不完整（例如失訪率較高）、未能有效控制重要的混雜因素等。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 偏倚風險評價結果

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 不同劑量利伐沙班治療PE的總有效性

本研究中，共32項研究［7-21，23-24，26-28，30-38，41-43］分析了不同劑量利伐沙班治療PE的總有效性，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進行5個直接比較，對照組皆為華法林治療，無閉合環形成。各劑量利伐沙班治療總有效率比較的網狀關系見圖3。其中，利伐沙班1的出現頻次最多（15項），其次為利伐沙班5（7項）。

圖3 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網狀關系

不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網狀Meta分析結果見圖4。該網狀關系共產生15組兩兩比較，其中4組比較有統計學差異，分別為：利伐沙班1、利伐沙班3、利伐沙班4和利伐沙班5的治療后總有效率均優于華法林，提示上述用法均可有效改善PE。

圖4 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的網狀Meta分析

依據SUCRA值對5種干預措施的臨床治療總有效率進行排序，其累積概率排序結果見圖5，即利伐沙班5（88.6%）＞利伐沙班4（68.8%）＞利伐沙班3（65.9%）＞利伐沙班1（44.1%）＞利伐沙班2（26.4%）＞華法林治療（6.2%），該結果提示利伐沙班5的臨床療效最佳。

圖5 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率的累積概率排序

2.3.2 不同劑量利伐沙班對D-二聚體水平的影響

本研究中，共22項研究［7，14-16，18-24，26，28，30，32，34，37-39，41-43］分析了不同劑量利伐沙班對D-二聚體水平的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進行5個直接比較，對照組皆為華法林治療，無閉合環形成。不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平比較的網狀關系見圖6。其中，利伐沙班1的出現頻次最多（9項），其次為利伐沙班5（6項）。

圖6 不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網狀關系

不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網狀 Meta 分析見圖7。該網狀關系共產生15組兩兩比較，不同劑量利伐沙班治療對D-二聚體水平影響無統計學差異。

圖7 不同劑量利伐沙班治療后D-二聚體水平的網狀Meta分析

2.3.3 不同劑量利伐沙班對PaO2的影響

本研究中，共24項研究［11-12，14-16，18-26，29-32，37-38，40-43］分析了不同劑量利伐沙班對PaO2的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進行5個直接比較，對照組皆為華法林治療，無閉合環形成。不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平比較的網狀關系見圖8。其中，利伐沙班1的出現頻次最多（10項），其次為利伐沙班4（5項）。

圖8 不同劑量利伐沙班治療后PaO2比較的網狀關系

不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平的網狀 Meta 分析見圖9。該網狀關系共產生15組兩兩比較，其中5組比較有統計學差異，分別為：利伐沙班5、利伐沙班3治療后的PaO2水平高于華法林治療組，利伐沙班5治療后的PaO2水平高于利伐沙班1、利伐沙班2、利伐沙班4，提示利伐沙班5能提高PE治療后PaO2水平。

圖9 不同劑量利伐沙班治療后PaO2水平的網狀Meta分析

根據SUCRA值對5種干預措施對PaO2水平的影響進行排序，其累積概率排序結果見圖10，即利伐沙班5（91.9%）＞利伐沙班3（84.8%）＞利伐沙班4（43.9%）＞利伐沙班1（39.3%）＞利伐沙班2（28.6%）＞華法林治療（11.5%），該結果提示利伐沙班5療效最佳。

圖10 不同劑量利伐沙班治療后PaO2累積概率排序

2.3.4 不同劑量利伐沙班對不良反應發生率的影響

共32項研究［8-12，14-32，34-38，41-43］分析了不同劑量利伐沙班對不良反應發生率的影響，分別涉及5種利伐沙班的劑量，進行5個直接比較，對照組皆為華法林治療，無閉合環形成。各種藥物治療后不良反應發生率比較的網狀關系見圖11。利伐沙班1的出現頻次最多（14項）。

圖11 不同劑量利伐沙班治療后不良反應發生率的網狀關系

不同劑量利伐沙班治療PE不良反應發生率的網狀 Meta 分析見圖12。共產生15組兩兩比較，其中5組比較有統計學差異，即5種劑量利伐沙班治療的不良反應發生率均低于華法林。

圖12 不同劑量利伐沙班治療后不良反應發生率的網狀Meta分析

根據SUCRA值對5種干預措施對不良反應發生率的影響進行排序，其累積概率排序結果見圖13，即利伐沙班3（32.7%）＜利伐沙班5（33.0%）＜利伐沙班1（33.6%）＜利伐沙班4（40.9%）＜利伐沙班2（60.3%）＜華法林治療（99.5%），該結果提示利伐沙班3不良反應最小。

圖13 不同劑量利伐沙班治療后不良反應累積概率排序

2.4 發表偏倚

對治療總有效率和不良反應發生率這 2項效應指標進行分析，生成漏斗圖，結果顯示對稱度較好，提示發表偏倚不明顯。不同劑量利伐沙班治療PE總有效率和不良反應發生率比較-校正漏斗圖見圖14。

圖14 不同劑量利伐沙班治療PE總有效率（A）和不良反應發生率（B）比較-校正漏斗圖

3 討論

急性PE是常見的心血管疾病，也是導致心血管死亡的重要病因，抗凝治療是臨床治療PE的重要策略［1-3］。華法林是最傳統、最經典的口服抗凝藥物，但在其應用過程中，受多種食物和藥物影響，需要頻繁監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），極大地影響了患者的依從性和長期治療效果。利伐沙班是新型口服抗凝藥之一，是一種高選擇性Ⅹa因子抑制劑，其藥理作用機制是直接與游離Ⅹa因子結合，通過外源性或內源性途徑阻斷凝血酶生成，進而有效抑制血液凝集。利伐沙班具有代謝率高、起效快、不易受藥物或食物干擾、治療過程中無須監測凝血功能、用藥耐受性高、使用方便、長期用藥不會造成體內蓄積、對肝腎功能影響小、出血風險低等優點，在臨床治療PE中應用廣泛［44］。但是，目前應用利伐沙班治療我國PE患者的相關文獻報道中，利伐沙班的劑量和用法存在較大差異。本研究基于網狀Meta分析方法，比較了不同劑量利伐沙班治療我國PE患者的臨床療效。結果表明，與華法林相比，不同劑量利伐沙班治療我國PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的治療方案臨床療效最佳，利伐沙班15mg/d的治療方案不良反應發生率最低。

當發生PE時，肺動脈血流被栓子阻斷后會發生一系列的病理生理變化，主要表現為纖維蛋白溶解系統激活、內皮細胞功能受損。D-二聚體是機體纖維蛋白水解生成的特異性產物，與血液的高凝狀態關系密切，主要用于反映血栓疾病纖維蛋白的溶解功能［42-43］。本研究中不同劑量利伐沙班治療對D-二聚體水平影響無統計學差異，該結果提示不同劑量利伐沙班對凝血功能的影響可能大致相當。PaO2主要反映了患者機體微循環功能和氧合狀態，PE可導致肺動脈收縮，從而影響患者氣體交換功能，造成微循環失調，因此PE患者常表現出低氧血癥［40-41］。本研究中，經過利伐沙班20mg/d的治療后，患者PaO2水平最高。結合總有效率的比較結果發現，利伐沙班20mg/d治療PE的臨床療效最佳。與其他抗凝藥物類似，利伐沙班應用過程中最常見的不良反應是出血并發癥。本研究比較了不同劑量利伐沙班治療PE時的不良反應發生率，結果發現，不同劑量利伐沙班治療的不良反應發生率均低于華法林，且利伐沙班15mg/d最低。

隨著循證醫學的發展，科研人員已經研發出了多種新型Meta分析方法。與傳統Meta分析相比，網狀Meta分析可以同時比較3個或者3個以上干預措施的療效。本研究通過網狀Meta分析的方法對不同劑量利伐沙班治療PE的安全性和有效性進行了深入分析，對指導臨床治療具有重要意義。但本研究仍存在一些局限性：①部分研究的樣本量較少，導致其所觀察劑量下利伐沙班的有效性和安全性資料有限，可能導致結果存在偏倚。②不同研究中藥物使用的療程不同，入選病例基礎疾病不同，可能對研究結果產生影響。③部分試驗未能描述隨機化方法，盲法的使用率偏低，納入研究的質量水平總體上不高，可能會影響結局的準確性。未來仍然需要更多相關的臨床研究，遵循隨機對照試驗的報告標準，準確描述實驗的設計和實施過程。

綜上所述，與華法林相比，不同劑量利伐沙班治療我國PE患者均安全有效，其中利伐沙班20mg/d的方法有效性最好，利伐沙班15mg/d的不良反應最小。

利伐沙班rivaroxaban分子式：C19H18ClN3O5S