甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療老年慢性乙型肝炎的效果及對炎癥標志物、MCP-1、VEGF和sST2水平的影響

朱永豹 張禮周 (安徽醫(yī)科大學附屬阜陽醫(yī)院感染性疾病科,安徽 阜陽 236000)

乙型肝炎病毒感染是嚴重的全世界范圍內公共健康問題,若不及時給予清除,則會導致肝細胞反復性損傷,且會逐漸發(fā)展為慢性乙型肝炎(慢乙肝),從而增加肝硬化、肝癌等疾病發(fā)生風險〔1～3〕。隨著老齡化加劇我國慢乙肝患病率呈上升趨勢,會出現(xiàn)腹脹、惡心等臨床表現(xiàn),隨著病情進展,還會出現(xiàn)膽汁淤積、腹部壓痛及膽紅素升高等表現(xiàn),影響老年人身心健康〔4,5〕?，F(xiàn)階段,針對慢乙肝患者臨床上多采用抗病毒藥物治療。恩替卡韋具有良好的抗病毒優(yōu)勢,是慢乙肝治療常用的一種藥物,但長期服用并不能取得滿意效果〔6〕。甘草酸二胺作用主要為保護肝細胞、抗炎,是從甘草中提取的一種有效成分提取物〔7〕。本研究旨在探討甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋對老年慢乙肝患者療效及對炎癥標志物、單核趨化蛋白(MCP)-1、血管內皮生長因子(VEGF)和可溶性生長刺激表達基因(sST)2水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇安徽醫(yī)科大學附屬阜陽醫(yī)院2021年1月至2022年12月慢乙肝患者126例,隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組各63例。對照組男28例,女35例;年齡65～76歲,平均(70.12±2.54)歲;病程3～15年,平均(8.98±2.15)年。治療組男26例,女37例;年齡65～78歲,平均(70.72±2.71)歲;病程3～16年,平均(9.23±2.26)年。兩組一般資料無顯著差異(P>0.05)。納入標準:①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》〔8〕標準;②年齡≥65歲;③意識清楚能夠配合治療者;④簽署知情同意書。排除標準:①自身患免疫性疾病者;②心、肺、腎等臟器嚴重異常者;③惡性腫瘤者;④精神疾病者;⑤過敏體質者。

1.2治療方法 對照組:口服恩替卡韋分散片(安徽貝克生物制藥有限公司;國藥準字H20140037)0.5 mg/次,1次/d;治療組:在恩替卡韋治療基礎上聯(lián)合甘草酸二銨(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司;國藥準字H10940191)150 mg/次,3次/d。兩組治療療程均為12 w。

1.3療效標準 (1)顯效:肝功能復常,肝脾恢復正常,無壓痛或叩痛,癥狀消失;(2)有效:肝功能好轉,肝脾明顯改善,無明顯壓痛及叩痛,癥狀好轉;(3)無效:肝功能無改善,肝脾無改善,癥狀無改善。

1.4觀察指標 (1)觀察兩組肝功能變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和谷草轉氨酶(ALT)水平應用全自動生化分析儀(廠家:貝克曼庫爾特;儀器型號:AU5800)測定。(2)觀察兩組肝纖維化變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原N端肽(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)和透明質酸(HA)水平運用放射免疫法測定。(3)觀察兩組炎癥標志物變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,白細胞介素(IL)-4、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平運用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定。(4)觀察兩組MCP-1、VEGF和sST2水平變化,抽取患者靜脈血3 ml,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,運用ELISA測定MCP-1、VEGF和sST2水平。(5)觀察兩組不良反應,包括胃腸道反應、頭暈頭痛、嗜睡。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS25.0軟件行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1治療前后兩組療效比較 治療組治療12 w總有效率〔59例(93.65%);其中顯效41例、有效18例、無效4例〕高于對照組〔50例(79.37%);其中顯效30例、有效20例、無效13例〕,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.508,P=0.019)。

2.2兩組治療前后肝功能比較 兩組治療12 w AST、TBIL和ALT水平顯著低于治療前,且治療組顯著低于對照組(P<0.05,P<0.001)。見表1。

表1 兩組肝功能指標比較

2.3治療前后兩組肝纖維化比較 治療前,兩組HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療12 w,兩組均顯著低于治療前(P<0.05);且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組肝纖維化比較

2.4治療前后兩組炎癥標志物水平比較 治療前兩組IL-4、IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療12 w,兩組以上指標顯著低于治療前(P<0.05);且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組炎癥標志物水平比較

2.5治療前后兩組MCP-1、VEGF和sST2水平比較 治療前兩組12 w MCP-1、VEGF和sST2水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療12 w,兩組以上指標顯著低于治療前(P<0.05);且治療組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組MCP-1、VEGF和sST2水平比較

2.6兩組不良反應比較 治療組不良反應發(fā)生率(14.29%;其中胃腸道反應4例、頭暈頭痛2例、嗜睡3例)與對照組(7.94%;其中胃腸道反應、嗜睡各2例、頭暈頭痛1例)無顯著差異(χ2=1.286,P=0.257)。

3 討 論

慢乙肝主要是由于乙型肝炎病毒感染引起的一種慢性肝臟炎癥反應,乙型肝炎病毒不會導致肝細胞直接受到損傷,但導致肝細胞損傷的機制重要為病毒引起的免疫炎癥反應〔9～11〕?，F(xiàn)階段,關于慢乙肝治療的目的主要在于能夠將乙型肝炎病毒盡可能消除或限制,并且可使肝纖維化發(fā)生減輕,肝細胞炎性壞死減輕,從而能夠減少肝硬化及肝癌發(fā)生風險。

恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物,被推薦作為慢乙肝患者一線治療藥物。恩替卡韋可通過與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競爭,發(fā)揮抗病毒作用〔12〕。藥理研究表明,恩替卡韋可顯著減輕慢乙肝患者炎癥反應,并可降低患者肝纖維化〔13〕。甘草酸二銨主要是從中藥甘草中提取的一種成分,親和性較強。藥理研究表明,甘草酸二銨具有抗炎、護肝等作用;同時,甘草酸二銨還可使細胞膜通透性下降,對膽汁數(shù)量進行控制及對膽紅素代謝進行修復〔7,14〕。本研究表明,甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著提高療效,改善患者肝功能,減輕患者肝纖維化。

慢乙肝患者中炎性因子被激活,則會造成氧自由基大量生成,肝細胞則會受到過度生成的氧自由基攻擊,導致肝臟炎癥反應加劇,從而會造成肝細胞炎性損傷加重,而使患者肝功能降低〔15〕。乙型肝炎病毒在反復感染肝細胞過程中,會分泌炎癥因子如IL-4、IL-6和TNF-α等,從而會介導肝細胞炎癥反應〔16〕。本研究表明,甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著減輕患者炎癥反應。

MCP-1作用主要為趨化巨噬細胞黏附和聚集等。研究報道顯示,慢乙肝患者血清MCP-1水平明顯升高〔17〕。VEGF具有促進肝再生和特異性促血管內皮細胞生長作用,而其中乙型肝炎病毒主要通過肝損傷促進病情發(fā)展,可作為反映乙型肝炎病毒病情嚴重程度的一種指標〔18〕。sST2主要存在于外周血中,是IL-33的重要受體,當機體發(fā)生炎癥反應,則會導致IL-33釋放到細胞外,啟動細胞內信號轉導作用,則會導致體內炎性反應系統(tǒng)激活〔19〕。本研究表明,治甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著降低MCP-1、VEGF和sST2水平。