神經肽Y在缺血性腦卒中后癲癇中的診斷價值

王暖 周昊 徐彩玲 蔡麗麗 (徐州醫科大學附屬徐州市立醫院神經內科,江蘇 徐州 221116)

腦卒中后癲癇(PSE)是指腦卒中后出現兩次及以上的非誘發性癲癇發作〔1〕,既往無癲癇病史,并排除腦部其他病變,腦電圖檢查與病變部位具有一致性〔2〕。PSE發作類型包括部分性發作、全面性發作、部分性發作繼發全面性發作、癲癇持續狀態等,其中部分性發作最為常見。研究表明PSE受多種因素影響,包括皮質受累、腦卒中嚴重程度、病灶位置和大小、年齡、性別等〔3～5〕。皮質損傷是PSE發生的最重要危險因素〔6〕,相對于其他梗死類型,前循環梗死是PSE的另一個高危因素〔7〕。迄今為止,關于PSE的發病機制尚不明確。臨床研究認為與多種因素有關,如腦血流量(CBF)下降〔8〕、代謝率下降〔9〕、中樞神經系統興奮與抑制間的不平衡、細胞內鈣離子、鈉離子等的濃度升高、細胞外興奮性神經遞質濃度增加、缺血再灌注損傷等均可引起癲癇。神經肽(NP)Y屬于神經肽類物質,在中樞神經系統及周圍神經系統中含量豐富分布廣泛,由36個氨基酸組成,能調節生命體的各種生理活動,具有廣泛的生物學活性〔10,11〕。研究顯示,NPY是一個強有力的內源性抗癲癇因子〔12,13〕,在神經元興奮性調節及抑制癲癇發作方面發揮著重要作用。迄今為止,關于腦卒中后癲癇的研究已然有許多,但對于其流行病學、發病機制、危險因素、治療等方面研究仍不夠深入。本研究通過分析缺血性腦卒中后癲癇的臨床資料、危險因素及英國國立醫院癲癇發作嚴重程度評分(NHS3)分值,檢測血清NPY水平,獲得診斷PSE的最佳截斷值,并進一步分析其對異常視頻腦電圖的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2015年6月至2018年6月在徐州市第一人民醫院就診的86例PSE患者作為病例組,男61例,女25例,年齡(68.05±9.29)歲;同時選擇年齡、性別等一般情況相匹配的缺血性腦卒中(IS)患者作為對照組,男62例,女24例,年齡(69.14±10.30)歲。對照組和病例組既往史高血壓(76 vs 74例)、糖尿病(38 vs 47例)、冠心病(68 vs 65例)、高脂血癥(54 vs 50例)、吸煙史(63 vs 70例)、飲酒史(48 vs 59例)及性別構成和年齡無顯著差異(P>0.05)。本研究經徐州市第一人民醫院倫理學委員會批準。入組標準:(1)缺血性腦卒中診斷符合中國2010版診治急性缺血性腦卒中的相關指南,并得到頭顱磁共振成像(MRI)驗證;(2)癲癇的診斷標準符合2017年國際抗癲癇聯盟(ILAE)制定的新的癲癇實用性定義,符合如下任意一種情況可確定為癲癇:①至少兩次間隔>24 h的癲癇發作;②一次非誘發性(或反射性)發作,并且在未來10年再發風險相當于兩次非誘發性發作后的再發風險,即至少60%,關于60%的判斷ILAE又給出了4條建議,即腦電圖提示癲癇樣異常(A級)、先前的腦損傷(A級)、頭顱影像提示結構性損害(B級)和夜間發作(B級);③診斷某種癲癇綜合征;(3)PSE的診斷標準:缺血性腦卒中前無癲癇發作病史,缺血性腦卒中后首次出現癲癇發作,符合上述癲癇診斷,并排除其他原因所致的癲癇。排除標準:(1)缺血性腦卒中前曾有過癇性或者難以區分的類似癇性發作的情況或其家族其他人有癲癇發作史;(2)既往頭外傷及頭部手術史;(3)其他可引起繼發性癲癇的疾病史(如腦血管畸形、腦腫瘤、腦出血、蛛網膜下腔出血、顱內感染、電解質紊亂及其他代謝性疾病等);(4)有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙,入院后生命體征不穩定者。

1.2臨床資料收集 記錄兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、入院時美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分(≤10分、>10分)、病灶部位(皮質、皮質下)、受累動脈系統(頸內動脈循環系統、椎基底動脈循環系統)、病灶直徑(≤5 cm、>5 cm)及腦梗死后滲血情況等,同時記錄病例組患者的癲癇發作類型、視頻腦電圖結果及NHS3分值,并對兩組既往病史、危險因素進行分析。

1.3酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測NPY的水平 分別抽取兩組靜脈全血,立即離心(3 000 r/min,10 min 4 ℃),取血清0.2 ml于離心管內,加5%磺基水楊酸1.8 ml,搖勻置于4 ℃環境中靜放10～15 min,高速離去雜蛋白(18 000 r/min,30 min 4 ℃),取上清液置于-35 ℃冰柜中保存待測。使用Sigma plot軟件繪制標準曲線,以標準品濃度為X軸,吸光度為Y軸。算出NPY濃度值,分析其與臨床危險因素及NHS3分值的相關性并進一步分析其對PSE及異常視頻腦電圖的診斷價值。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗、Kolmogorov-Smirnov檢驗、t檢驗、秩和檢驗。同時通過受試者工作特征(ROC)曲線獲得NPY的最佳截斷值。Spearman等級相關用于血清NPY與臨床危險因素及NHS3分值的相關性分析。應用二元Logistic回歸分析驗證缺血性腦卒中后癲癇的相關獨立危險因素。

2 結 果

2.1兩組臨床危險因素分析 病例組NIHSS評分>10分、病灶部位在皮質、病灶直徑>5 cm、受累動脈系統為頸內動脈及腦梗死后有滲血比例明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床危險因素對比〔n(%),n=86〕

2.2兩組血清NPY水平比較 病例組血清NPY水平〔85.00(80.00,90.00)ng/ml〕明顯低于對照組〔107.50(95.00,115.00)ng/ml;Z=-8.780,P<0.001〕。

2.3降低的血清NPY是缺血性腦卒中后癲癇的獨立危險因素 將NIHSS評分、病灶部位、病灶直徑、受累動脈系統、腦梗死后滲血情況及NPY進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示病灶部位、病灶直徑、腦梗死后滲血情況、NIHSS評分及NPY均與缺血性腦卒中后癲癇的發病具有獨立相關性,提示降低的NPY是缺血性腦卒中后癲癇的獨立危險因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析缺血性腦卒中后癲癇的獨立危險因素

2.4血清NPY與NHS3分值呈負相關 NPY與NIHSS評分(r=0.066,P=0.392)、腦梗死后滲血情況(r=0.072,P=0.347)及病灶直徑無相關性(r=0.104,P=0.174),與病灶部位呈正相關(r=0.204,P=0.007),但與NHS3呈負相關(r=-0.894,P<0.001)。

2.5NPY診斷PSE的最佳截斷值 進一步通過ROC曲線(圖1)分析NPY對缺血性腦卒中后癲癇的診斷價值。結果顯示曲線下面積為0.89,95%CI為0.84～0.94,最佳截斷值為92.5 ng/ml,其敏感度為76.70%,特異度為86.00%。

圖1 NPY對PSE的診斷價值

2.6NPY值低組患者發生癲癇的比例增高 按照NPY值為92.5 ng/ml為臨界值,把所有入組患者分為NPY值高組(>92.5 ng/ml)94例和低組(≤92.5 ng/ml)78例。NPY低組癲癇66例(84.62%);NPY高組癲癇20例(21.28%),差異有統計學意義(χ2=68.406,P<0.001)。

2.7NPY對病例組癲癇發作類型及視頻腦電圖的影響 癲癇部分性發作68例,NPY為(85.15±10.54)ng/ml;部分性發作繼發全面性發作18例,NPY為(86.11±9.48)ng/ml,組間差異無統計學意義(t=-0.352,P=0.726)。正常腦電圖患者9例,NPY為(96.11±6.97)ng/ml;異常腦電圖患者77例,NPY為(84.09±9.89)ng/ml,組間差異有統計學意義(t=-3.535,P=0.001)。

3 討 論

PSE約占全部癲癇的9%〔14〕,發病率報道差異巨大。2014年中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出:缺血性PSE發生率為3%～67%〔15〕。Arntz等〔16〕報道,PSE發病率為7.7%,Conrad等〔17〕報道,PSE發病率為6.2%。Graham等〔18〕發現,PSE發生率和梗死類型有一定關系,完全性前循環梗死發生率為28.7%,部分性前循環梗死發生率為13.4%,后循環梗死發生率為4.8%。另有研究發現,<55歲和>75歲人群PSE的發病率基本相同〔19〕,PSE持續狀態發病率約1.5%〔20〕。有學者認為,腦梗死引起的癲癇發作以局灶性發作最常見,其中以局灶性發作不伴意識障礙者最多見〔21〕。但也有學者發現全面性強直-陣攣性癲癇發作是最常見的發作類型〔22〕。目前腦電圖仍是癲癇診斷最重要最敏感的輔助檢查手段,有學者研究發現PSE腦電圖異常以癲癇樣放電為主〔23〕,這與本研究結果一致。多數研究認為,中重度腦卒中、皮質受累、腦梗死出血轉化、青年腦卒中是PSE發生的危險因素〔24〕。Bladin等〔25〕研究顯示,相較于其他部位的病灶,皮質病損比其他部位更容易導致PSE發作,具體機制考慮與皮質中神經元胞體廣泛存在且代謝旺盛,而胞體對缺血缺氧又十分敏感有關。

有研究認為〔26〕,癲癇患者腦部存在著導致癲癇反復發作的易感性是癲癇最為突出的病理生理特征。NPY廣泛分布在外周組織中,同時也是神經系統占有量最高的NPY之一,具有抑制炎癥因子釋放、抗氧化應激等作用,其通過抑制鈣離子內流,從而發揮抑制癲癇發作的作用〔27〕。實驗研究發現,在大鼠的顳葉癲癇模型的研究中,使用NPY的抗體能加速癲癇的點燃,采用NPY基因治療能夠明顯緩解慢性自發性癲癇的發生〔28,29〕。NPY與突觸前膜的Y2受體相結合后,可以抑制谷氨酸的釋放,降低神經細胞興奮性,防止神經元發生興奮性損傷,有抑制癲癇的作用〔30〕。本研究說明,降低的NPY是PSE發病的獨立危險因素。

綜上,PSE以部分性發作為主,視頻腦電圖以癇樣放電波為主,降低的NPY是PSE發病的獨立危險因素,其與NIHSS評分、腦梗死后滲血情況及病灶大小無相關性但與病灶部位有相關性,且癲癇發作程度越嚴重,血清NPY值越低。在今后的研究中準備建立PSE的大鼠模型,依據癲癇發作的嚴重程度檢測動物血清NPY的水平,來進一步證實本研究的結論。