TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療晚期肝細胞癌的臨床研究

石銀生，方劍，姜繼華，姜仁鴉

衢州市人民醫院/溫州醫科大學附屬衢州醫院 肝膽外科，浙江 衢州 324000

肝細胞癌（hepatellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要類型，患者就診時70%診斷為晚期，且有較大的腫瘤負擔、血管侵犯和（或）肝外轉移[1-2]，失去了手術治療的機會。晚期HCC預后不佳，自然生存期有限，只有3～4個月。因此，改善肝癌的治療效果迫在眉睫，亟待尋找、開發新型有效的治療方案，從新的視角探索肝癌治療策略意義重大。不可切除HCC的主要治療方法是全身治療，新出現的臨床數據表明，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）聯合抗血管生成藥物是治療晚期HCC的合理策略。在亞洲，經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝功能良好的晚期HCC患者的推薦治療方式之一[3]。TACE可同時治療HCC多病灶病變，一次治療后可減輕腫瘤負擔。此外，TACE術后序貫給予抗血管生成藥物可以減少新生血管形成，兩者聯合治療HCC有協同作用已得到公認；TACE術后行輔助ICI治療可免疫激活T細胞，增強抗腫瘤反應[4-5]。阿帕替尼作為一種選擇性靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制TACE引起的腫瘤新生血管形成；卡瑞麗珠單抗是一種作用于PD-1 通路的ICI，有研究表明卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于晚期不可切除肝癌的客觀緩解率（ORR）超過50%[6]，足見兩者的雙向協同作用。本研究前瞻性分析了TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼二線治療晚期HCC的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2019年3 月至2022 年3 月衢州市人民醫院收治并采取TACE聯合卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療的37例晚期HCC患者臨床資料。開始治療前，患者閱讀并且簽署知情同意書。本研究獲醫院倫理委員會批準[批號：倫審Y第（2020-7）號）]。

1.2 病例納入與排除標準

納入標準：（1）HCC的病理或臨床診斷依據《原發性肝癌診療指南（2022年版）》[3]；（2）標準一線治療（索拉菲尼或倫伐替尼聯合或不聯合TACE）期間疾病出現進展，選擇卡瑞利珠單抗及阿帕替尼治療作為二線治療；（3）巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為B/C期HCC；（4）Child-Pugh評分≤9分；（5）Eastern Cooperative Group（ECOG）績效狀態≤2分；（6）按照mRECIST標準，受試者必須有至少1 個通過CT或MRI檢查可測量的靶病灶；（7）預計生存期≥12周。

排除標準：（1）合并其他原發性惡性腫瘤；（2）在入組前3個月內接受TACE、腫瘤消融，或對肝臟進行外部束放射治療，3次TACE療效欠佳者；（3）在入組前1 個月內有消化道出血病史或具有明確的胃腸道出血傾向；（4）存在未經控制的高血壓、糖尿病等嚴重基礎性疾病；（5）在入組前3個月內使用過抗腫瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗腫瘤藥治療；（6）其他判斷為不適合納入研究的情況。

符合入組的HCC患者共37例，其中男32例，女5例；中位年齡55歲；32例為乙肝攜帶者；12例合并肝外轉移，其中合并肺轉移11例，合并腹腔內轉移1例；25例肝功能Child-Pugh A級，12例Child-Pugh B級；甲胎蛋白≥400 ng/mL 19例；平均谷丙轉氨酶（60.3±52.6）U/L，總膽紅素（22.4±11.2）μmol/L，白蛋白（35.8±7.0）g/L，血小板（160.9±85.1）×109/L，凝血酶原時間（12.2±3.5）s。

1.3 治療方法

TACE的首次治療在卡瑞利珠單抗開始給藥前5～10 d內完成。在所有情況下，根據訪視期影像學檢查結果由研究者判定是否進行下一次TACE治療，實行“按需TACE”。在下列情況下可重復TACE治療：（1）腫瘤壞死不完全；（2）病灶重新生長；（3）出現新病灶。

TACE方法：局麻后，采用改良Seldinger技術從右側股動脈穿刺插管。插管成功后于腹腔干、肝總動脈或腸系膜上、下動脈等處造影，明確腫瘤位置、大小、數目、血供等情況后，采用2.7 F微導管超選擇插管入腫瘤供血動脈，灌注奧沙利鉑150 mg后以吡柔比星20 mg和碘化油10～20 mL的混懸乳劑栓塞，術中根據腫瘤大小、血流速度、血管粗細程度控制注射速度，透視下監視碘化油乳劑流向，根據腫瘤區域碘化油乳劑的沉積狀態及腫瘤周圍是否出現肝門靜脈小分支決定是否停止注藥。碘化油注射完成后根據患者具體情況輔以適量明膠海綿顆粒或聚乙烯醇（poly vinyl alcohol，PVA）顆粒栓塞劑，加強栓塞效果。

TACE后5～10 d內使用注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，江蘇恒瑞醫藥），靜脈滴注，每次輸注30 min（不少于20 min，不超過60 min，包括沖洗階段）。推薦使用劑量：受試者按200 mg/次的固定劑量靜脈輸注，針對基線期體質量＜50 kg的受試者，推薦采用3 mg/kg。推薦給藥周期：每3周1次（q3w）。

TACE后5～10 d內開始服用阿帕替尼片（艾坦，江蘇恒瑞醫藥），餐后0.5 h口服用藥，溫開水送服，推薦使用劑量：250 mg，每天1次（qd）。

1.4 觀察指標及評價標準

每30 d為一個治療周期，非疾病進展或非死亡原因終止用藥的受試者需接受療效隨訪，直至受試者疾病進展、開始使用其他抗腫瘤藥物或死亡（以先達到者為準）。每30 d進行1次血液檢查，包括全血細胞計數、肝功能、腎功能、甲狀腺功能和心肌酶，以監測卡瑞利珠單抗和阿帕替尼相關的不良事件。如果發生任何不良事件，要求患者向臨床醫師或臨床團隊反饋。在住院期間，對不良事件檔案進行回顧和評估。評估腫瘤標志物，并每1～2個月進行影像學檢查以評估治療效果。當發現殘留的存活腫瘤或出現新的病變時，根據腫瘤狀態和患者的一般情況，對患者進行TACE治療或醫療護理。（1）受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，根據RECIST 1.1標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），首次被評估為CR、PR的患者需在4 周后（方案規定的下一個療效評估時間）進行確認；（2）總生存期（OS）：指從首次服用藥物當天開始至末次隨訪的時間或者至任何原因死亡的時間；（3）疾病控制率（DCR）：（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（4）客觀緩解率（ORR）：（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（5）疾病無進展生存期（PFS）：患者從開始接受治療到疾病進展或者死亡的時間；（6）參照NCI-CTC AE 5.0版關于藥物不良事件的分級標準（1～5級），對各種不良反應及時評價并記錄。

1.5 統計學分析

應用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以（）表示，非正態分布的計量資料以中位數（范圍）表示；計數資料以[例（%）]表示，研究結果百分數均計算95%CI。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析。

2 結果

37 例患者TACE治療后序貫卡瑞麗珠單抗和阿帕替尼治療，每例患者至少接受1次TACE，中位數為3次（范圍2～6次）。TACE的中位間隔時間為4.0個月（范圍2.2～4.9個月）。所有患者接受250 mg/d阿帕替尼治療，中位持續時間為6.2個月（范圍1.6～22.5個月）。如果患者在治療期間阿帕替尼不耐受，則減量為125 mg/d。卡瑞麗珠單抗（200 mg）注射的中位數為8次（范圍4～17次）。

治療前后CT影像學結果見圖1。有1例患者CR（2.70%，95%CI0-8.20%），17例患者PR（45.94%，95%CI29.1%-62.8%），10 例患者SD（27.03%，95%CI12.0%-42.0%），9例患者PD（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）。ORR和DCR分別為18/37（48.65%，95%CI31.8%-65.5%）和28/37（75.68%，95%CI61.2%-90.2%）。

圖1 不同治療階段晚期HCC患者的CT影像對照

中位隨訪12.6（4～24）個月，37例患者中5例失訪，9例（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）死亡。中位PFS為9.5個月（95%CI6.08-13.89），中位OS為12.2個月（95%CI9.08-15.89）。患者OS和PFS Kaplan-Meier生存曲線見圖2及圖3。

圖2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線

所有患者首次TACE治療后出現栓塞后綜合征，表現為發熱；27 例患者術后肝功能異常，經對癥支持治療后好轉。靶向治療和免疫治療過程中共24例（64.86%）出現不良反應事件，詳見表1。在經過對癥治療或藥物減量后，與卡瑞麗珠單抗/阿帕替尼相關的癥狀或體征得到緩解或消除。無治療相關死亡發生。

表1 37例HCC患者聯合治療不良反應[例（%）]

3 討論

近年來晚期HCC的治療已從免疫治療、免疫聯合靶向治療進化到免疫聯合靶向（系統治療）+局部治療的“免疫3.0 時代”。局部治療中，TACE是目前應用最廣泛的方法之一，通過腫瘤供血血管直接灌注化療藥物，繼而栓塞靶血管，可阻斷腫瘤滋養血管，并使化療藥物長時間聚集于腫瘤細胞周圍。TACE在抑制腫瘤生長、縮小腫瘤體積甚至達到二期切除或肝移植效果方面已得到臨床廣泛認同。然而，TACE可誘導HCC組織缺氧和VEGF上調，刺激血管生成，最終促進腫瘤進展[7]。因為TACE的局限性，需要聯合系統治療來提高肝癌的療效。系統治療主要是抗血管生成藥物聯合ICI（靶向治療和免疫治療），聯合抗血管生成藥物可抑制TACE后新生腫瘤血管生成并防止腫瘤進展。本研究中，阿帕替尼作為一種選擇性靶向VEGF的小分子TKI，可抑制TACE引起的腫瘤新生血管形成，發揮抗腫瘤活性[8]。另一方面，TACE本身可以通過激活腫瘤相關抗原促進腫瘤特異性T細胞譜的變化[4-5]，表現為提高CD4+/CD8+比值及T輔助細胞的數量，降低腫瘤免疫的主要負調節因子Treg細胞的數量，并在一定程度上改善肝臟的免疫微環境。因此，TACE通過激活腫瘤相關抗原誘導腫瘤特異性T細胞，逆轉T細胞衰竭并恢復抗腫瘤免疫反應，TACE和ICI有協同作用[9]。此外，抗血管生成藥物對于ICI也有協同作用，抗VEGF治療可降低PD-1在T細胞上的表達，增強ICI的療效[10]。臨床上，索拉菲尼聯合ICI可提高TACE抵抗的晚期肝癌的腫瘤反應性[11]。卡瑞麗珠單抗作為一種作用于PD-1通路的ICI，在理論上聯合阿帕替尼、TACE可以協同促進抗腫瘤作用。對于晚期HCC患者，每種單一治療方案的療效有限。作為中國自主研發的新型抗腫瘤藥物，阿帕替尼和卡瑞麗珠單抗在不可切除HCC的治療中均顯示出療效[12-13]。在本研究中，經過聯合治療后，37例HCC患者的中位PFS和OS分別為9.5個月和12.2個月，優于報道的晚期HCC患者阿帕替尼與卡瑞麗珠單抗聯合用藥[14]（報道中PFS為6.6 個月）。在研究阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗治療HCC患者的2 期RESCUE研究中，一線治療的ORR為34.3%[11]，本研究顯示ORR為48.65%、DCR為75.68%，證實了TACE聯合“雙艾”二線治療晚期肝癌臨床療效良好，有希望延長患者生存期。

本研究中，未發現與聯合治療方案相關的意外不良事件導致的患者死亡。TACE術后出現栓塞綜合征，主要表現為高熱及肝功能異常，沒有合并肝膿腫及并發細菌性感染，對癥治療后均緩解。卡瑞麗珠單抗安全性較好，大多數患者可以耐受[15]。靶向治療和免疫治療聯合治療過程中共24例（64.86%）出現不良反應事件，主要表現為腹瀉、高血壓、疲勞、白細胞減少、甲狀腺功能減退、手足綜合征等，屬于可控范疇，對癥治療后好轉，不影響患者生活質量。Mei等[13]認為每日服用500 mg或者375 mg阿帕替尼，副作用難以耐受，往往需要降低劑量。本研究中3 級以上不良事件發生率為24.32%（9/37），低于報道中的92.9%[13]，筆者認為3級以上不良事件發生率低與使用的阿帕替尼劑量相對較低有關。

總之，TACE 聯合卡瑞麗珠單抗及阿帕替尼治療晚期HCC患者顯示出令人鼓舞的療效和可接受的安全性。本研究也有一些局限性，這是一項單中心研究，招募的患者樣本量較小，隨訪時間較短，需要在更大樣本量的進一步前瞻性研究中得到驗證。