數據挖掘《普濟方》中眩暈用藥規律

劉金蒙 陳 民

眩暈主要表現為頭暈目眩,視物旋轉,輕者閉目即止,重者如坐車船,甚則仆倒,并可伴有惡心嘔吐、眼球震顫、耳鳴耳聾、汗出、面色蒼白等癥狀[1],中醫以“眩暈”為病名,西醫認為“眩暈”是疾病的臨床表現[2],其對應疾病的分類較多,粗略可分為前庭系統性與非前庭系統性[3],涉及神經、心血管、五官、內分泌等多種系統疾病,亦有研究將眩暈病因分為中樞性、周圍性、系統性、精神性4種[4],目前臨床常見的疾病有內耳性眩暈、頸椎病、椎1基底動脈系統血管病及高血壓病、腦動脈硬化、貧血等[1]。中醫以癥狀命名疾病為“眩暈”,治療上以四診合參、辨證論治,在多學科交叉、病因不清等情況下,與西醫相較具有很大優勢。作為中國現存最大的方劑書籍,《普濟方》中載入15世紀以前之方書,總結明代以前之醫療經驗,既在方劑史上做出重大貢獻,又能夠為臨床提供參考。為從古方中總結古人治療眩暈的用方經驗,此研究運用數據挖掘技術,整理《普濟方》中治療眩暈的處方,并對其結果進行研究分析,以期為臨床用藥以及進一步試驗研究提供一部分思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源通過《中華醫典》[5]電子圖書系統,對其收錄方書類別中的明代方書《普濟方》全文文卷進行檢索,選擇“從節點中檢索”,在正文中篩選關鍵詞為“眩暈”“頭暈”“目眩”的治療處方。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準方書中記載有關治療眩暈的處方;處方劑型為中藥內服湯劑;處方中藥物組成完整,療效確切。

1.2.2 排除標準書中雖記載眩暈等癥狀,但未明確處方組成或處方藥物組成不完整者;有關治療理論的記載,未記載處方者;以“頭暈目眩”“頭目眩暈”檢索出現多次,已錄入過1次者;外治法用方者。

1.3 數據規范將篩選的處方數據錄入Excel表格,經核對后建立數據庫,按照2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[6]及《中華本草》[7]對中藥名稱及其性味歸經進行規范,如:“川大黃”更改為大黃,“天臺烏藥”更改為烏藥,“大腹子”更改為檳榔,若藥典與中華本草中均未記載,如“烏犀角”,則統一規范為犀角,“龍腦”統一規范為冰片。

1.4 數據處理與分析借助IBM SPSS Statistics 26.0軟件進行數據分析,包括藥物頻次的統計、性味歸經分析、聚類分析。并運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進行關聯規則分析,將結果可視化,采用Cytoscape 3.9.1軟件繪制關聯規則可視化網絡圖。

2 結果

2.1 藥物頻次經過篩選,共納入314首方劑,包括346味中藥,使用頻次共2933次,藥物使用頻次≥25的中藥有31味,按照頻次由大到小排列見表1。其中具有平肝作用的藥物有菊花、白芍、天麻;具有祛風作用的藥物是川芎、羌活、桂枝、細辛、麻黃、白芷、天南星、獨活、防風;具有理氣祛痰作用的是半夏、枳殼、陳皮;健脾以及祛痰作用的藥物是甘草、人參、白術、茯苓、黃芪、赤茯苓,另外干姜兼顧溫脾陽,干地黃養腎陰,附子溫腎陽。

表1 藥物頻次(頻次≥25次)

2.2 藥物四氣五味歸經分析《普濟方》中所含中藥的四氣、五味、歸經的統計分析,四氣主要以溫(97次)、平(69次)、寒(68次)為主;五味主要以苦(156次)、辛(142次)、甘(136次)為主;歸經主要以肝(169次)、肺 (117次)、脾(115次)、 腎(108次)、胃(107次)為主。見圖1。

圖1 四氣五味歸經雷達圖

2.3 關聯規則分析首先運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對所有藥物進行關聯規則分析,篩選條件設置支持度≥5%,置信度≥80%,最大前項數設為2,分析結果,共計得到16對藥物組合,其中甘草配伍使用最多。見表2。再使用Cytoscape 3.9.1繪制關聯規則關系圖,見圖2,其中圓點顏色越深,代表該中藥越重要,連線代表兩味中藥相關聯,線段越粗,代表關聯越密切。

圖2 關聯規則關系圖

表2 中藥藥對關聯規則分析

2.4 聚類分析選擇頻數≥25的31味中藥,使用IBM SPSS Statistics 26.0進行系統聚類分析,設置最小聚類數為5,最大聚類數為10,應用Apriori算法建模。見圖3,表3。

圖3 高頻藥物(頻次≥25)聚類分析樹狀圖

表3 中藥聚類組合

3 討論

眩暈在古代最早被記載于《黃帝內經》,稱作“眩冒”“諸風掉眩,皆屬于肝”,認為由風致眩,風屬肝風,責之于肝[8]。《傷寒論》中“心下有支飲,其人苦冒眩”提到由痰致眩[9]。“風頭眩者, 由血氣虛, 風邪入腦, 而引目系故也”出自《諸病源候論》,將眩暈稱作“風眩”,病因是外傷導致血虛,血虛不能上榮致眩暈[10]。而外傷亦可致血瘀,“瘀血停蓄,上沖作逆,亦作眩暈”出自《醫宗必讀》[11],提到由于瘀血內停可致眩暈。王肯堂《證治準繩》[12]載:“腦轉目眩者皆由火也”認為眩暈由火邪所致。從上述總結分析古代醫家對眩暈的病機認識為,眩暈由風、火、痰、瘀、虛所致,主要責之于肝。

現代醫家對眩暈病機的研究在此基礎上更加豐富,多認為眩暈與肝、脾、腎相關[13],肝風內動是眩暈的關鍵,肝陽化風由肝陰不足,陰不制陽,肝陽上亢發展而來,肝風擾動清竅,發為眩暈,腎陰不足亦可影響肝陰,肝陰失于濡養,導致肝陰不足。肝主疏泄氣機,氣機運行不暢,氣不布津,變生為痰,痰濁上蒙清竅,導致眩暈。腎精濡養清竅,當腎精不足,清竅失養,可致眩。脾陽不足,脾不升清,可發為眩暈。脾陽亦受腎陽影響,腎陽不能溫煦脾陽時,可導致脾陽不足。脾主運化,水濕運化失司,痰濕內生,氣郁血行不暢,瘀血內生,甚則痰瘀互結阻竅,均可致眩暈。

此研究通過對《普濟方》中用藥處方數據的挖掘,推測分析《普濟方》中治療眩暈的病機依據,總結治療方法以及常用藥物和處方。

3.1 治風以止眩中醫經典理論認為“無風不作眩”,外感風邪稱為“外風”,肝氣郁滯,郁久化熱會兼有內熱,氣滯津停會兼有痰滯,肝陽化風稱為“內風”,在此方面的病機分為外風與內風,治療以解表祛風與平肝熄風兩類,兼具祛痰與清熱之法。

3.1.1 解表祛風聚類處方C2中組成多是用藥頻次較多的具有祛風作用的藥物,處方為九味羌活湯加減,原方去蒼術、生地黃、甘草,加麻黃和獨活增強解表祛風的作用,九味羌活湯用于治療眩暈的研究較少,其病機在于風寒濕外襲,經絡受邪,氣血運行不暢,氣血不能上榮,臨床研究中有對其治療頸椎病的研究,對頸椎病出現的眩暈癥狀進行治療[14]。用藥辛味藥占據較多,辛能散能行,與解表祛風作用相關。

3.1.2 平肝熄風《神農本草經》[15]中記載菊花味苦、性平,主風、頭眩腫痛、目欲脫。在《普濟方》記載的用藥中出現次數較多,菊花具有清肝平肝的作用,《本草備要》[16]中載白芍“補血,瀉肝,益脾,斂肝陰”,白芍具有平肝陽,斂肝陰的作用。天麻為平肝熄風的代表藥,推測書中所載上述3味藥可應用于肝陽化風為病機的眩暈治療配伍中。3味藥物的治療作用在現代藥理作用研究中得到了證實,白芍含有白芍總苷、芍藥苷、白芍多糖,研究表明,三者可以通過調節細胞功能與代謝,影響信號通路,從而改善腦缺血再灌注損傷[17],菊花提取物能夠改善冠狀動脈血流量,增加對缺氧狀態的耐受,應用于治療眩暈有顯著療效[18],天麻中天麻素等酚類成分具有改善腦供血,抗眩暈的作用[19]。

3.1.3 祛風兼化痰天南星功效為燥濕化痰,祛風止痙,祛風以止眩暈同時兼顧祛痰,其祛痰作用經藥理作用研究證實,且臨床應用于治療眩暈有一定的療效[20]。聚類處方C4組成為天南星、天麻、木香,方中天南星的作用即兼顧祛痰;天麻平肝熄風;木香健運脾胃,助運化,亦可行氣以祛痰。藥物關聯規則分析中發現甘草、半夏、防風的配伍亦有祛風兼祛痰之效,其中甘草補益脾氣以促進脾的運化,水濕得以運化,以防生痰;半夏燥濕化痰,兩藥合用既祛痰又杜絕生痰之源。防風驅散外風,藥理研究證明,防風能夠舒張腦血管,改善腦部血流供應[21]。此外,古方研究防風與甘草配伍是治療眩暈的常用藥對[22]。

3.1.4 祛風兼清火肝為風木之臟,肝郁氣滯日久化火,風火上擾清竅導致眩暈,關聯規則分析中的藥物配伍,甘草+石膏+川芎、甘草+石膏+防風、防風+菊花+甘草、甘草+石膏+菊花、甘草+黃芩+防風,分析結果提示,《普濟方》中治以祛風兼清上擾之火,5組配伍均以甘草調和諸藥,祛風以防風、川芎、菊花,清熱以石膏、黃芩。其中清熱藥石膏主要清肺胃之熱,黃芩亦偏于清上焦肺之熱,其清肺熱體現清金制木之功,當肺熱導致肺氣失于清肅,肺金不能制約肝木,肝陽上亢而致眩暈時,可借鑒此種治療方式及用藥。

3.2 祛痰以止眩朱丹溪在其著作《丹溪心法》中提出“無痰不作眩”,認為痰濁上蒙清竅,導致眩暈,痰濁出現在虛實兩方面,實者由于肝氣郁滯,疏泄功能異常,氣機運行不暢,氣不能行其津液,生成痰濁;虛者由于脾氣或脾陽不足,水濕不能得以正常運化,水濕停滯,變生痰濁[23]。治療上分虛實兩方面。

3.2.1 理氣祛痰半夏屬化痰藥,具有燥濕化痰,兼具降氣的功效,陳皮與枳殼屬理氣藥,正如“善治者不治痰而先治氣,氣順則一身津液亦隨之而順矣”。提到的理氣治痰之法[24],三味藥均理氣燥濕化痰,陳皮亦兼以健脾,半夏與陳皮是常用的治療濕痰的藥對,聚類分析中C1組方以二陳湯為基礎,加上具有清熱作用的藥物,推測其可應用的病機是痰濁阻滯日久化熱,痰濁與痰熱閉阻清陽。組方中前胡降氣化痰兼有清熱之功。石膏清熱力量較強;菊花偏于清肝火,配伍麥冬以防熱盛傷陰,加茯神以安神。楊文文[25]基于“無痰不作眩”的理論基礎,設計對照試驗對針刺合用二陳湯治療眩暈的療效進行觀察,治療效果顯著。但對二陳湯治療眩暈的藥理作用研究較少。有研究表明,半夏含有的總生物堿具有祛痰、降血壓作用[26]。

3.2.2 健脾祛痰聚類C3組方由附子理中湯合苓桂術甘湯,加當歸、白芍、干地黃養血和營,黃芪補氣升清組成,涵蓋用藥頻次統計中的健脾祛痰的藥物。《傷寒論》中苓桂術甘湯出現于“傷寒若吐、若下后,心下逆滿,氣上沖胸,起則頭弦,脈沉緊,發汗則動經,身為振振搖者,茯苓桂枝白術甘草湯主之”與“心下有痰飲,胸脅支滿,目眩,苓桂術甘湯主之”[9]。2條原文中,治以溫陽利水、健脾祛痰,應用于治療脾虛痰飲水濕內聚之眩暈。現代研究中,苓桂術甘湯的臨床研究較多,陳慈歡[27]應用苓桂術甘湯治療痰飲型眩暈與西藥傳統治療對照試驗發現,苓桂術甘湯的療效較高,能夠提升眩暈患者的生活質量。藥理研究證實苓桂術甘湯關鍵有效成分與眩暈病癥靶點緊密結合,在大腦皮層發揮作用以治療眩暈[28]。附子理中湯為治療脾陽虛證的處方,兩方合用治療脾腎陽虛,腎陽失于溫煦,脾陽升清不利導致的眩暈,分析其根本為本虛標實之證候,脾胃為氣血生化之源,生化不足,氣血乏源,氣血不能上榮腦竅,亦導致眩暈,方中以當歸、白芍、地黃、黃芪四味藥補養氣血,黃芪亦兼具補氣升清之功效,此方具有補氣養血、健脾祛痰之功效,兼顧虛實,有待于進一步的臨床療效研究。

綜上所述,《普濟方》中記載主要從祛風祛痰兩方面治療眩暈,其用藥及處方分析為臨床用藥提供一定的思路,其中處方二陳湯、九味羌活湯以及附子理中湯合苓桂術甘湯加味治療眩暈臨床應用及藥理作用有待于進一步研究。