戊型肝炎病毒跨種間傳播研究進展

李云龍， 黃 芬

昆明理工大學醫學院， 昆明 650500

1 前言

戊型肝炎病毒（HEV）是引發急性散發病毒性肝炎最主要的病原體［1］。據2022年發布的《戊型肝炎防治共識》顯示，全球每年新發HEV感染病例2 000萬，全球有9.39億人既往感染HEV，正在感染者預計有0.15～1.1 億人［2-3］。普通人群感染HEV 一般表現為急性自限性，患者感染4～6 周可自行康復。然而孕婦感染可造成嚴重肝炎、急性肝衰竭，致死率高達20%～25%，此外免疫抑制人群感染HEV 可發展為慢性感染，極易造成肝硬化，甚至肝衰竭［4-5］。目前，HEV 尚無特異性藥物治療。《中國戊型病毒性肝炎院內篩查管理流程專家共識》［6］顯示，雖然干擾素α（IFN-α）、利巴韋林（Ribavirin）常用于臨床戊型肝炎的輔助治療，但這些藥物造成的副作用和耐藥性影響了治療效果和使用范圍，尤其是在HEV 感染的孕婦人群。因此，對HEV 傳播的有效防控極為重要［2，6-7］。HEV 有一種血清型，8 種基因型，其中基因3、4、7 型既能感染人類，也能感染動物，屬于人獸共患病毒［8］。食用生的/未煮熟的動物內臟、肉制品、乳制品，或經常接觸HEV易感動物均會導致HEV 跨種間傳播而感染人類。本文旨在探討引起HEV 跨物種間傳播的物種，為HEV的防控提供理論依據。

2 HEV跨物種傳播途徑

2.1 豬 早在1995年豬就被確認為是HEV的天然宿主，現已成為HEV 主要的宿主和跨物種傳播的途徑，人通過食用生的或未熟的豬制品，如肉、肝臟等感染豬源HEV［9］。實際上，在世界范圍內，豬制品的整個生產鏈（從屠宰場到商品化產品）均能檢測到具有感染性的HEV［10-11］。例如，在瑞典和法國的養豬場中HEV RNA檢出陽性率分別高達73%和24%［12-13］；在法國銷售的豬肉豬肝臘腸HEV RNA 陽性率為30%［14］；在荷蘭銷售的豬肝中HEV RNA 陽性率為6.4%［15］。此外，在野豬中也檢測到3型和4型HEV的大流行［16］。更重要的是，流行病學調查發現人與HEV 感染動物直接接觸也可導致HEV 跨種間傳播感染人類，例如養豬場員工、獸醫具有更高的抗HEV IgG 陽性率。因此，豬是HEV 的主要天然宿主，通過各類豬肉制品、污染糞便或直接接觸而導致豬源HEV 跨種間傳播而感染人類。

2.2 反芻動物 HEV 能感染反芻動物包括鹿、牛、山羊、綿羊、駱駝等，在感染的反芻動物血液、糞便，甚至乳汁中均能檢測到HEV RNA。在鹿科動物（獐鹿、馬鹿、梅花鹿等）的肉制品中也發現HEV RNA，并且已經有食用HEV 陽性的鹿科動物肝臟和肉制品而造成人類感染的報道［17-18］。食用牛、山羊、駱駝和綿羊的肝和乳汁也存在較大的HEV 跨種間傳播風險。調查發現反芻動物肝臟中HEV RNA 陽性率分別為1%（牛）［19］、4%（山羊）［20］、5.3%（綿羊）［21］。此外，飲用HEV 污染的奶制品也會造成人類和非人靈長類的感染，導致肝損傷，甚至在免疫抑制患者中造成慢性化感染。世界范圍內牛奶中HEV RNA檢出率不同（3%～37.1%），這可能與當地的衛生環境密切相關。研究［22］發現飲用HEV RNA 陽性的牛奶會對恒河猴或BALB/c 小鼠造成急性感染。同樣，多個國家和地區的山羊和綿羊的奶制品均檢測到HEV RNA 陽性［23］。盡管目前反芻動物中大量病例報道鹿是HEV 跨物種傳播人的途徑之一，但越來越多的證據顯示牛、山羊、駱駝和綿羊也是HEV 跨物種傳播感染人類的重要危險因素。例如，1 例器官移植者食用HEV 7 型感染的駱駝肉和奶后發展為慢性化感染［24］。此外，在我國多個地區分離鑒定的感染雙駝峰駱駝的基因型為HEV 8型，也能夠成功感染恒河猴，并導致慢性肝炎，預示著HEV 8型高風險動物源性跨物種傳播的可能［25］。在牛、山羊或綿羊分離鑒定的HEV 與該地區感染人的毒株高度同源［22，26］；相比于普通人群，密切接觸牛、山羊、駱駝和綿羊或相關制品的人群具有顯著更高的HEV 血清陽性率［27-29］。

2.3 鼠 大鼠是HEV 的天然宿主，從大鼠中分離到的HEV歸屬于OrthohepevirusC（HEV-C），而感染人類的HEV則分屬于OrthohepevirusA （HEV-A）。由于HEV-A和HEV-C的基因差異較大（同源性＜52%），因此HEV-C曾被認為不能感染人類［30-31］。但最近的流行病學調查發現，在挪威和越南地區患者的血清樣本中檢測到抗HEV-C 的抗體；在中國香港和西班牙地區也有HEV-C 跨物種感染導致急性感染的報道，并且HEV-C感染長期服用免疫抑制劑的器官移植者造成慢性化感染的病例也有報道［32-33］，這些流行病學調查提示HEV-C可能已經突破種間隔離從嚙齒類感染人類。由于鼠類棲息地分布廣泛、數量豐富，并且與人、家畜或野生動物接觸密切，成為多數人獸共患病毒的有效傳播媒介。因此，滅鼠也應成為防控HEV 經鼠類傳播感染人類的重要策略。

2.4 寵物 除上述動物外，家養寵物如兔、貓、狗等也是HEV跨物種傳播感染的重要傳染源。調查發現兔天然攜帶3 型HEV 亞基ra（HEV-3ra）。法國在2015—2016 年進行的HEV 流行病學調查［34］發現，在919 例HEV 感染者中有5 例為HEV-3ra 感染所致，提示兔源HEV-3ra 可跨種間傳播造成人類感染。此外，豬源HEV 可感染兔，而兔源HEV-3ra 也能感染豬，這種兔-豬之間的傳播風險遠大于兔-人。因此可能存在兔、豬、人之間的三重跨物種間傳播［23，35］，這將加劇HEV的傳播范圍。

盡管在貓和狗血清中檢測到HEV IgG 抗體，但均未檢測到HEV RNA［36-38］。即使用豬HEV 接種狗，雖然能夠導致狗急性感染，檢測到明顯上升的抗體應答，但仍不能檢測到HEV RNA［39］。體外細胞實驗［37］也表明狗肝細胞系可支持人3 型HEV 完成整個病毒生命周期，并產生具有感染性的病毒顆粒。雖然目前沒有直接的證據證明貓和狗HEV可以跨種間傳播，但越來越多的間接依據表明貓和狗可能是HEV 跨物種感染人的潛在途徑，例如獸醫或狗養殖場員工的HEV血清陽性率顯著的高于正常人群［38］。因此，定期給寵物接種HEV疫苗將降低感染的風險。

2.5 其他潛在物種 隨著對HEV 研究的深入，越來越多的HEV 宿主被發現，例如雪貂、蝙蝠、雞、狐貍、貓鼬、黑熊、豹等，但感染這些動物的HEV 毒株尚未在HEV 感染的患者中發現，因此，這些HEV 的天然宿主是否可以跨種間傳播感染人類尚不清楚。

糞-口途徑是導致HEV 傳播的主要途徑。隨著我國衛生條件的不斷提高，經飲用水導致戊型肝炎大暴發已經被杜絕，但經食物源性污染仍是散發病例的主要傳播途徑。在多種魚類和貝類（如鱒魚、雙殼貝類、牡蠣等）中檢測到HEV RNA，并且具有可感染豬的病毒滴度?？赡苁且螋~類或貝類需要過濾大量的水維持生存所需氧氣和營養，而變相富集了污染水源中的HEV，但魚類和貝類是否是HEV 傳播的潛在途徑仍需進一步驗證［23，40］。

3 HEV跨物種傳播的機制分析

人畜共患病的動物源性病毒在人體內感染復制的關鍵在于病毒經歷人體內環境的選擇后，動物病毒可適應性感染人［41］。在自然系統中，引發病毒適應性的因素是多重的，包括生態、進化以及遺傳因素等。其中，導致HEV感染多種宿主的關鍵因素是分子適應性進化，表現為HEV 感染過程中發生了病毒-宿主間的基因重組［42］。例如，在HEV 慢性化和HIV 感染的病人體內分離的一株3 型HEV Kernow-C1，病毒基因組就整合了部分表達人S17 核糖體蛋白的基因序列，使其能夠感染人和多種非靈長類動物的細胞［43］。

目前，關于HEV 跨物種傳播的確切機制尚不清楚，但大致取決于病毒和宿主兩個方面。病毒方面，研究發現HEV 開放閱讀框1（ORF1）在病毒跨物種感染中發揮關鍵作用，例如，人HEV 4 型毒株嵌合表達豬HEV 3 型ORF1 后能夠成功感染豬［44］。此外，人畜共患型HEV（HEV 3 型和HEV 4 型）的密碼子使用偏差較低，而HEV 1型的密碼子使用特異性較高。根據人類和豬的通用密碼子使用表計算出的密碼子適應指數表明，HEV 3 型和HEV 4 型對宿主具有良好的適應性［45-46］，因此密碼子適應性可能是決定病毒感染宿主范圍的決定性因素［47］。宿主方面，宿主細胞表達的某些因子/基因以及宿主的免疫狀態可能對HEV 的跨物種感染發揮關鍵作用［44，46］。然而，HEV 跨物種傳播的具體機制仍需要進一步探究。

4 總結

目前已明確的HEV 跨物種感染人類的物種有豬、野豬、鹿、駱駝（基因7 型）、兔和大鼠。尚未明確但有間接證據表明有潛在風險的有牛、山羊、綿羊、貓和狗。同時還有許多HEV 可能的傳播物種，但仍需進一步驗證，例如魚類、貝類等。至今，HEV跨種間傳播的致病機制尚不明確，需要利用多物種的動物模型進行深入的探究。目前，HEV 尚無特異性藥物治療。因此，應該加強動物衛生管理和防疫工作，不食用生食或未煮熟的動物源性食品，從而切斷HEV 從動物傳播感染人類的傳播途徑，以期降低HEV 的感染風險。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李云龍負責設計論文框架，起草論文；黃芬負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。