睡眠對恐懼學習的影響及其認知神經機制

摘" 要" 睡眠問題可能會誘發恐懼相關情緒障礙（焦慮、創傷性應激障礙、恐怖癥等）， 研究睡眠影響恐懼學習的認知神經機制， 有助于增強對恐懼相關情緒障礙的預測、診斷和治療。以往研究表明睡眠剝奪影響恐懼習得和消退主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 從而導致恐懼習得增強或是消退學習受損。進一步研究發現睡眠不同階段對恐懼學習相關腦區有獨特的影響： 剝奪（缺乏）快速眼動睡眠會抑制vmPFC活動、增強杏仁核、海馬激活， 導致恐懼習得增強， 消退學習受損， 此外邊緣皮層的功能連接減少破壞了記憶鞏固（恐懼記憶和消退記憶）; 而慢波睡眠主要與海馬變化有關， 慢波睡眠期間進行目標記憶重激活可促進恐懼消退學習。未來研究需要增加睡眠影響恐懼泛化的神經機制研究、及晝夜節律中斷對恐懼消退的影響， 以及關注動物睡眠研究向人類睡眠研究轉化中存在的問題。

關鍵詞" 恐懼習得， 恐懼泛化， 恐懼消退， 快速眼動睡眠， 慢波睡眠， 睡眠剝奪， 睡眠障礙

分類號" B845

1" 引言

恐懼（fear）是人和動物的基本情緒之一， 在人類生存和適應中發揮著重要的作用。但是， 過度的恐懼會給人類帶來諸多不利影響， 例如， 過度焦慮， 甚至出現創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder， PTSD）等一系列身心疾病。所以， 當經歷恐懼這類消極情緒后， 人們會采取何種措施？“去睡一覺， 第二天你會感覺好些。”反映了大多數人的選擇， 但睡眠真的可以幫助我們忘記恐懼經歷嗎？還是鞏固了這些記憶？本文通過梳理已有研究， 從認知神經科學的角度介紹睡眠對恐懼學習的影響。

2" 睡眠剝奪影響恐懼學習的認知神經機制

2.1nbsp; 恐懼學習的認知神經機制

恐懼學習包括恐懼習得、消退和泛化等不同加工階段。現有恐懼相關研究常使用恐懼條件反射范式（fear conditioning）對上述階段的心理及認知神經機制進行系統探究。在該范式中， 一個中性刺激（如大圓圈圖片， conditioned stimulus， CS）與無條件恐懼刺激（如電擊， unconditioned stimulus， US）配對出現， 使CS獲得了獨自喚起恐懼反應的能力， 稱為“恐懼習得（fear acquisition）”。習得恐懼的CS稱為CS+， 代表威脅刺激; 另一個未與US匹配的CS稱為CS?， 代表安全刺激。隨后， CS+在不與US配對的情況下重復出現， 個體對CS+的恐懼反應逐漸降低， 即形成“恐懼消退” （fear extinction）。此外與CS+相似的刺激（如小圓圈圖片）不匹配US也可以引起恐懼反應時， 則發生了“恐懼泛化” （fear generalization）， 該刺激稱為泛化刺激（generalization stimulus， GS）。

恐懼習得主要由杏仁核、腦島、前扣帶回（anterior cingulate cortex， ACC）和海馬等區域參與（Greco amp; Liberzon， 2016）; Fullana等人（2016）元分析進一步證實恐懼習得期間ACC、內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex， mPFC）和前腦島皮層（anterior insular cortex， AIC）， 以及額外的皮層區域（輔助運動區、背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， dlPFC）和楔前葉）、腹側紋狀體和中腦的大規模激活（CS+ gt; CS?）; 而在雙側頂內溝、腹內側前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex， vmPFC）和左海馬表現出負激活（CS+ lt; CS?）。

恐懼消退學習腦激活模式類似于習得階段， 主要涉及與威脅評估和經驗有關的大腦區域的一致激活， 包括背外側前扣帶回（dorsal anterior cingulate cortex， dACC）和AIC （Fullana et al.， 2018; Tovote et al.， 2015）。該腦區與負面情緒狀態的激發有顯著聯系， 包括與威脅有關的預期焦慮。此外， 恐懼消退的研究表明， 杏仁核對安全學習也至關重要（Greco amp; Liberzon， 2016）。消退回憶測試中， 相關研究的元分析得到了與恐懼消退重疊的腦區結果（Fullana et al.， 2018）。其中vmPFC是回憶安全刺激的一個重要區域（Greco amp; Liberzon， 2016）。但當研究直接將已消退的威脅刺激與未消退的威脅刺激進行比較時（即在習得階段習得2類CS+， 而在消退時只消退其中一類， 將已消退的CS+ （extinction）與未消退的CS+ （un-extinction）比較）， 在dlPFC以及海馬在內的區域觀察到更一致的激活。一種可能性是， 在消退回憶中的dlPFC與在消退學習中的vmPFC具有類似的作用（即抑制皮層下反應）; 另一種可能是回憶過程中消退記憶（相對于恐懼記憶）提取依賴于dlPFC （Fullana et al.， 2018）。

針對恐懼泛化， Webler等人（2021）應用泛化梯度探究隨著呈現的泛化刺激（GS）與CS+相似度增加（或減少）而逐漸增強（或減弱）的大腦激活， 元分析結果表明當GS與CS+的相似度增加時， 帶狀蓋網絡（cingulo-opercular; 包括前腦島、dACC、丘腦）、額頂區（dlPFC、外側前額葉皮層和頂下小葉）、紋狀體?丘腦區和中腦區（藍斑（Locus Coeruleus， LC）、導水管周圍灰質、腹側被蓋區）激活增強; 而在默認模式網絡（default-mode network， DMN）相關的區域（vmPFC、海馬、顳中回、角回）和杏仁核出現激活下降。

2.2" 睡眠剝奪后腦機制變化

在睡眠研究中， 常通過剝奪睡眠時間來操縱睡眠這一變量， 包含對快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep， REM）和慢波睡眠（slow-wave sleep， SWS）的剝奪。睡眠剝奪研究發現急性完全睡眠剝奪（指實驗中快速的剝奪其睡眠， 持續24小時及以上）會顯著降低大腦額頂葉注意網絡（前額葉皮層和頂葉內溝） （Ma et al.， 2015; Javaheripour et al.， 2019）和顯著網絡（salience network， AIC和dACC）的激活（Ma et al.， 2015）; 并且導致額葉皮層功能連通性（functional connectivity， FC）數量和強度的顯著減少（Mukli et al.， 2021）; 也會改變DMN內部連接， 降低其網絡完整性， DMN單個節點（尤其在中線前后處）之間的連接性下降（Krause et al.， 2017）。此外睡眠剝奪（或不足）后， 靜息狀態下， 杏仁核與調節和執行區域dlPFC和ACC連接減少， 與后扣帶皮層和楔前葉連接增加（Krause et al.， 2017）。

而根據上述恐懼學習階段認知神經機制可知其主要與杏仁核、dACC、腦島、額頂區（dlPFC、外側前額葉皮層和頂下小葉）以及DMN網絡（vmPFC、dlPFC和海馬）密切相關。因此睡眠剝奪可能會加劇這些腦區變化， 從而影響恐懼學習。

2.3" 睡眠剝奪對恐懼學習的影響

2.3.1" 睡眠剝奪增強恐懼習得

睡眠剝奪后杏仁核激活增強， vmPFC活動減弱， 杏仁核?vmPFC功能連接減弱， 恐懼習得增強（Feng et al.， 2018; Jung amp; Noh， 2021）。在健康人類研究中Feng等人（2018）發現在24小時完全睡眠剝奪后， 恐懼習得階段， 剝奪睡眠組較對照組表現出更強的主觀（恐懼評分）和客觀（皮膚電反應）恐懼反應。然而馮攀和鄭涌（2015）綜述提及的動物研究認為睡眠剝奪損害了恐懼習得， 表現為睡眠剝奪后大鼠更少僵直反應（Pinho et al.， 2013）。研究結果矛盾的首要原因是動物研究和人類研究存在差異。Pires等人（2016）綜述動物睡眠和焦慮相關研究也發現其和人類結果相反， 使用動物模型評估睡眠剝奪與焦慮之間的關系缺乏向人類轉化的適用性。

但新近動物研究結果與上述研究（Pinho et al.， 2013）也相矛盾。Jung和Noh （2021）利用“倒轉花盆技術” （inverted flower pot technique）對青春期雌性大鼠進行睡眠剝奪， 發現睡眠剝奪后的大鼠在恐懼習得中表現出更多的僵直反應， 恐懼習得更強。兩個動物研究結果矛盾可能是因為動物選取差異， Pinho等人（2013）選用的是雄性成年大鼠， 性別以及發展階段（成年期和青春期）的差異也會影響恐懼習得。其次實驗處理不同， 最大區別在于睡眠剝奪階段不同， 需要注意的是“倒轉花盆技術”剝奪的是REM睡眠階段， 但在Pinho等人（2013）研究中為完全剝奪72小時睡眠。因此兩個結果的不一致也可能是睡眠階段特異性導致的。

2.3.2" 睡眠剝奪減弱恐懼記憶鞏固

在恐懼記憶鞏固期間剝奪睡眠， 海馬和杏仁核活動受阻， 對恐懼記憶的鞏固減弱， 在之后測試中恐懼表達減弱（馮攀， 鄭涌， 2015; Montes- Rodríguez et al.， 2019）。Montes-Rodríguez等人（2019）完全剝奪雄性Wistar大鼠在恐懼記憶鞏固期間24小時睡眠， 阻斷了海馬和杏仁核中相關的c-Fos活動， 損害了恐懼回憶檢索; 而Jung和Noh （2021）對雌性大鼠在恐懼習得后剝奪48小時REM睡眠， 發現與對照組在恐懼表達上無差異。結果矛盾可能是因為睡眠階段特異性導致， 完全睡眠剝奪包含對慢波睡眠剝奪， 而慢波睡眠主要與記憶鞏固相關（Pace-Schott et al.， 2015a）。

2.3.3" 睡眠剝奪導致恐懼消退受損

恐懼消退前的睡眠剝奪， 導致消退受損。健康人成功習得恐懼后剝奪睡眠， 發現其在隨后恐懼消退階段與對照組在恐懼消退速度和強度無顯著差異（Straus et al.， 2017）。但睡眠剝奪組腦區上無明顯的神經活動， 而對照組激活恐懼表達和消退的神經區域; 并且回憶測試時睡眠剝奪組消退記憶受損， 已消退刺激在消退回憶階段恐懼表達依舊很強; 同時激活杏仁核、dACC、海馬和丘腦等恐懼表達和消退相關腦區（Seo et al.， 2021; Steele et al.， 2017）。說明睡眠剝奪損害恐懼消退， 導致消退延遲， 恐懼記憶和消退記憶競爭在回憶階段才出現。消退學習后完全剝奪睡眠并沒有影響消退記憶， 回憶測試時睡眠剝奪組與正常睡眠組無顯著差異（Pace-Schott et al.， 2009; Straus et al.， 2017）。

2.3.4" 睡眠剝奪增強恐懼泛化

恐懼泛化階段前睡眠剝奪， 對安全刺激恐懼增加導致泛化程度增強。Zenses等人（2020）使用面孔作為CS， CS+和CS?刺激之間的變體作為GS。在12小時睡眠剝奪后， 安全刺激主觀威脅預期顯著高于對照組; 且睡眠剝奪組在右側海馬和vmPFC的激活明顯低于對照組（Lerner et al.， 2021）。

2.3.5" 睡眠剝奪對恐懼學習不同階段影響具有特異性的原因

上述睡眠剝奪對恐懼學習影響出現不一致結果， 是因為恐懼學習階段的特異性：習得和消退關注的是威脅刺激（CS+）和安全刺激（CS?）差異。所以當睡眠剝奪后vmPFC、海馬活動減弱， 對CS?學習減弱; 杏仁核與額葉連接減少， 對CS+反應抑制減弱; CS+與CS?差異增大， 就表現出相反結果：習得增強和消退受損。但對于記憶鞏固而言， 睡眠剝奪影響海馬以及杏仁核活動破壞恐懼記憶鞏固， 因此才會在記憶鞏固后的提取階段表現出恐懼表達減弱（恐懼記憶鞏固后的再測試）。其次泛化階段關注GS與CS+/?差異， 泛化前睡眠剝奪導致恐懼記憶受損， 所以可能模糊CS記憶， 對CS+反應降低而對CS?反應增強。睡眠剝奪的參與者在面對之前被認為是安全的刺激時有更高的恐懼感， 從而導致恐懼泛化（Zenses et al.， 2020）。

綜上所述， 睡眠剝奪影響恐懼習得、消退及泛化主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 導致安全學習受損無法抑制對威脅刺激的恐懼， 從而使恐懼習得增強， 消退失敗或是泛化增強。而在記憶鞏固階段睡眠剝奪， 則是損害了杏仁核和海馬的活動， 使得恐懼記憶受損。然而睡眠不同階段的特異性仍未清楚， 是消退前慢波睡眠減少導致對安全刺激的反應增加（Schenker et al.， 2021）， 還是REM睡眠剝奪導致恐懼習得增強（Menz et al.， 2016）。故下文將對睡眠不同階段（快速眼動睡眠、慢波睡眠）影響恐懼學習的認知神經機制研究進行詳細描述， 并在臨床應用部分補充失眠障礙患者（Insomnia Disorder， ID）相關研究， 最后根據當前研究不足， 討論未來研究方向。

3" 睡眠不同階段影響恐懼學習的認知神經機制

睡眠有助于情緒記憶的持久鞏固和處理（He et al.， 2015; Murkar amp; de Koninck， 2018; Schenker et al.， 2021）， 可劃為非快速眼動（non-rapid eye movement， NREM）和快速眼動（REM）睡眠2階段。各階段有其獨特作用， 例如REM睡眠與情緒記憶的編碼、鞏固和加工有關; 創傷后應激障礙（PTSD）患者中觀察到了REM睡眠障礙（Murkar amp; de Koninck， 2018）， 可能是缺乏REM睡眠使情緒體驗處理不足而導致的精神病理（Schenker et al.， 2021）。而NREM睡眠或慢波睡眠（SWS）與學習及陳述性記憶（如事件）的鞏固有關（Schenker et al.， 2021）。所以睡眠各階段在恐懼學習中可能發揮著不同作用， 下文通過相關研究探討各睡眠階段在恐懼學習中的獨特作用。

3.1" 快速眼動睡眠

來自人類和動物研究的證據表明， REM睡眠對信息的獲取和保留至關重要， 尤其是情緒信息（Hunter， 2015）。并且Pace-Schott等人（2015a）根據以往的正電子發射斷層技術（positron emission tomography， PET）研究總結：REM睡眠時旁邊緣區（涉及情緒學習、記憶和表達的皮層和皮層下結構）比清醒時激活更強， 而旁邊緣區包含恐懼條件反射（如杏仁核和dACC）和消退（例如vmPFC和海馬）腦區。因此應進一步探究REM睡眠在恐懼學習中發揮的作用。

3.1.1" 快速眼動睡眠抑制恐懼習得

缺乏REM睡眠導致恐懼神經回路過度激活， 恐懼習得增強。根據Lerner等人（2017）對17名健康學生的相關研究， 發現恐懼學習之前REM睡眠時間越少， 恐懼習得能力就越強， 并且REM睡眠的平均時間、平均百分比與海馬?杏仁核和海馬- vmPFC連接均呈負相關， 表明REM睡眠可能防止杏仁核等恐懼相關的神經回路過度激活， 對恐懼習得有保護作用（Marshall et al.， 2014）。整體睡眠剝奪中抑制vmPFC對杏仁核的作用， 導致恐懼習得增加可能就是因為缺乏REM睡眠造成的。

而在恐懼記憶鞏固階段， REM睡眠剝奪通過阻礙邊緣皮層的功能連接破壞恐懼記憶鞏固。Rosier等（2018）使用自動化方法（通過EEG和EMG記錄的參數， 當檢測到REM睡眠時， 發送信號到刺激盒， 通過底部的電磁鐵搖動來喚醒動物）在情景恐懼條件反射后6h內剝奪小鼠REM睡眠， 并在學習后1天或30天測試小鼠的記憶。發現REM睡眠剝奪會損害遠程記憶（30天）， 提取時前扣帶皮層淺層的激活明顯減少， 海馬腹側區CA1區、基底外側杏仁核和腹側眶額皮層淺層顯著激活。這表明恐懼學習后， REM睡眠剝奪可能會影響邊緣區域之間的功能連接的重組， 以降低該網絡的整體活動水平， 從而導致恐懼記憶受損。

3.1.2" 快速眼動睡眠促進恐懼消退

首先， 根據動物研究發現REM睡眠剝奪導致恐懼消退學習受損。Hunter采用“倒轉花盆技術” （inverted flower pot technique）剝奪大鼠6 h REM睡眠， 即老鼠被放在一個倒置的花盆里， 里面有一個裝滿水的大桶， 比花盆的水平面低7 cm。這種情況下的大鼠可以獲得NREM睡眠， 但REM睡眠開始時在花盆上失去平衡， 從而終止REM睡眠。大約39 h后進行消退訓練， 雄性大鼠消退學習受損（Hunter， 2015， 2018）。表明改變睡眠， 特別是REM睡眠， 會對情緒記憶加工產生持續的有害影響。但是缺乏相關神經機制研究， 因此無法確定是否與完全睡眠剝奪一致， 均是消退神經機制延遲， 從而導致消退學習受損。

其次， 消退后的REM睡眠剝奪增加杏仁核、腦島、dACC活動， 減弱mPFC活動， 從而損害消退記憶。Menz等人（2016）通過分夜設計， 需要注意的是分夜設計認為人類的前半夜通常是由SWS主導， 只有很短或沒有REM睡眠階段， 而在后半段， REM睡眠階段更明顯， 而SWS往往會消失。恐懼習得和消退后進行睡眠操縱， 在第3天進行回憶。結果發現當晚完全睡眠剝奪組和慢波睡眠組（在前半夜睡3.5 h， 然后喚醒; 即只含SWS睡眠）無差異， 并且根據晚睡組PSG發現前半夜睡眠SWS占比為25.5% ± 8.0%， REM睡眠為13.5% ± 6.8%。故如果2組存在差異主要是SWS睡眠導致的不同。從而否定了SWS在恐懼或安全記憶鞏固中的獨立作用。然而相比于睡眠組（睡一整晚）， REM睡眠剝奪組（在前半夜睡3.5 h， 然后喚醒; 即REM睡眠剝奪）對vmPFC和杏仁核表現出更強的激活， 對危險刺激辨別能力更差， 消退記憶受損。并且根據晚睡組PSG發現后半夜SWS占比為10.0% ± 9.2%， REM睡眠為28.9% ± 10.4%。故可認為兩組差異主要是REM睡眠導致的不同。Seo等人（2021）研究同樣發現與正常睡眠和完全剝奪整晚睡眠相比， 睡眠限制（50%的習慣性睡眠后被喚醒， 并在后半個晚上保持清醒， 即限制了REM睡眠的時長）在整個實驗中表現出更多的恐懼區域（腦島、dACC）激活和更少的消退區域（右下額葉皮層）激活， 這說明REM睡眠減少導致恐懼表達增加， 消退記憶受損。但是并非單純的REM睡眠時長增加就可以增強消退、減少恐懼。Bottary等人（2020）發現在消退學習和消退回憶階段之間的夜晚， 健康參與者更好的REM睡眠質量（更高的REM睡眠連續性）將提高消退回憶。

總結上述， REM睡眠和恐懼學習的相關研究， 可知REM睡眠剝奪和完全睡眠剝奪對恐懼學習神經機制的影響類似， 缺乏REM睡眠則會抑制vmPFC活動， 杏仁核激活增強從而恐懼習得增強， 消退學習受損。因此臨床治療后， 應保證當晚的睡眠尤其是REM睡眠。因為除了強化近期獲得的記憶外， REM睡眠還參與了將新信息整合到現有知識結構、重組這些結構以及對近期獲得的記憶的泛化（Genzel et al.， 2015）， 故提高REM睡眠可促進消退保持及泛化（Pace-Schott et al.， 2009， 2012; Moore， 2017）。

3.2" 慢波睡眠促進恐懼消退

慢波睡眠期間， 大腦激活與信息處理和記憶鞏固相關腦區（如腦干、小腦、腹側前額葉皮層、楔前葉、海馬旁區、丘腦、ACC和顳葉皮層） （Maquet， 2010）。現有研究多將慢波睡眠與恐懼消退學習相聯系， 因為清醒時學習的情景記憶和程序記憶（例如， 氣味或聲音）可以在慢波睡眠期間通過再現相同的情景重新激活和增強（Hauner et al.， 2013; Ai et al.， 2015）， 以促進恐懼消退。而恐懼消退對消退訓練發生的環境高度敏感， 這種情景信息是由腹側海馬體（ventral hippocampus， vHPC）提供（Marek et al.， 2019）。所以在慢波睡眠和恐懼學習的相關研究中， 主要關注SWS對恐懼消退的影響， 尤其是基于mPFC、杏仁核、海馬的作用。

在慢波睡眠期間進行恐懼消退， 通過激活海馬對威脅刺激進行重新編碼， 加速杏仁核鞏固新的安全信息。Hauner等人（2013）發現在人類SWS期間暴露與目標條件刺激（CS+）相關的氣味后， 當恐懼刺激再現時， 與非目標CS+ （即另一種氣味中的CS+， 氣味為情景因素）相比， 目標CS+導致右側海馬前部、ACC和腦島的平均活動下降。并且， 氣味再暴露時間與右內嗅皮層誘發活動呈負相關， 該區域為海馬傳輸大量信息。這些區域活動的減少與其在情景檢索（海馬體、內嗅皮層）和恐懼記憶表達（ACC、腦島）中的作用一致。因此在SWS期間呈現恐懼習得時的情景， 可促進個體恐懼消退。導致該結果原因： 1）暴露后CS+相關的海馬和內嗅活動的減少， 更新了與無條件刺激相關的CS的先前記憶（從而將目標CS重新編碼為安全刺激）; 2）杏仁核活動模式的改變， 創建了目標CS的額外安全記憶， 這些記憶將抑制CS配對的舊記憶（Wixted， 2013）。同時根據海馬?新皮層（hippocampal-neocortical dialog）模型理論： 海馬活動的兩個階段， 第一個是在醒來時記錄記憶， 第二個是在 NREM 睡眠期間回放記憶。當記憶序列重新激活時， 允許原始信息在皮質中獨立于海馬體被激活， 從而確保海馬體編碼更新（Maquet， 2010）。故認為SWS促進恐懼消退是由于再次暴露在氣味環境中， 海馬檢索目標CS+并進行重新編碼， 加速杏仁核中關于新的安全信息的記憶鞏固， 使得刺激再暴露對恐懼消退的鞏固作用更大。

綜上所述， 慢波睡眠階段對恐懼消退有顯著的影響。由于參與者在睡眠時并不知道這種操作， 所以對于焦慮癥和創傷后應激障礙等病理性恐懼患者而言， 可以避免在清醒時應用傳統的消退療法的某些缺點。如， 通過讓參與者再次回憶痛苦的經歷， 使原有的負面情緒變得更糟。此外需要明確上述實驗中SWS均是根據睡眠多導圖來劃分， 所以可以確認實驗在SWS期間進行， 結果差異是由SWS造成的。并且沒有改變睡眠狀況， 如總睡眠時長， 各階段睡眠所占百分比， 及其潛伏期均與正常睡眠時無差異（He et al.， 2015）。

目前研究已發現各睡眠階段在恐懼學習中發揮的作用（Schenker et al.， 2021）， 但很少有研究去探究不同階段的睡眠究竟如何影響恐懼學習。因此未來研究需著重探討各睡眠階段對恐懼學習的作用及其神經機制， 并且這個新興領域很有希望告訴我們如何利用睡眠來影響恐懼學習和安全學習， 以此優化心理健康（Davidson amp; Pace-Schott， 2020）。

4" 臨床應用

睡眠不足會惡化情緒信息的編碼和情緒記憶的鞏固過程（Tempesta et al.， 2018）， 甚至失眠、焦慮或PTSD之間存在很大比例的共病情況（Baglioni et al.， 2016; DeMartini et al.， 2019）， 而對于這類恐懼疾病的治療通常采用暴露療法。因此接下來將探討失眠和焦慮、PTSD的關系， 以及如何通過睡眠優化傳統的暴露療法。

4.1" 失眠障礙

失眠和焦慮相關的疾病都被證明會相互增加二者的患病風險， 在焦慮、抑郁、創傷、強迫癥和相關疾病中表現為恐懼消退學習和記憶及其神經機制的異常（Colvonen et al.， 2019; Díaz-Román et al.， 2015; McNett et al.， 2021; Stickgold amp; Manoach， 2017; Wang et al.， 2015; Yu et al.， 2016）。為確定兩者的關系， 可以通過對失眠障礙患者研究， 判別是否僅在失眠患者身上出現， 從而得知先前存在的失眠癥增加病理性焦慮的風險（Seo et al.， 2018）或增加PTSD出現的可能性。

Bottary （2020）通過研究失眠患者， 并與睡眠正常被試相比， 失眠患者表現出更強的恐懼習得， 更差的恐懼消退。此外， Seo （2018）通過對失眠患者的研究， 發現在消退學習中， 失眠組幾乎沒有變化， 而健康組激活了恐懼消退相關的區域（海馬、島葉、dACC和vmPFC）。然而在消退回憶過程中， 失眠組激活健康組消退時激活的區域。說明失眠個體可能表現出恐懼消退記憶的延遲獲得， 同時其習得的恐懼更強， 從而導致失眠很容易發展為病理性焦慮或PTSD。

4.2" 睡眠優化暴露療法

治療恐懼相關疾病除了傳統的暴露療法、認知行為療法（cognitive-behavioral therapy， CBT）， 還可以加入對睡眠的考慮。從長遠來看， 睡眠會促進暴露療法的效果（Kleim et al.， 2014; Pace- Schott et al.， 2018）， 改善整體療效（Pace-Schott et al.， 2015b）。

蜘蛛恐懼癥和社交障礙相關研究表明睡眠可以在恐懼癥治療中發揮作用。Pace-Schott等人（2012）對蜘蛛恐懼癥患者的研究發現睡眠組對新蜘蛛皮膚電反應較小。Kleim等人（2014）對蜘蛛恐懼癥患者睡眠的暴露療法研究同樣發現， 在1周的隨訪中， 睡眠的參與者不僅表現出較少的恐懼， 與保持清醒的參與者相比， 他們最嚴重的蜘蛛相關認知能力下降得更厲害。其次是Pace-Schott等人（2018）通過短暫的基于暴露的社交焦慮障礙治療， 發現在小睡的參與者中， 由社會壓力引起的一些生理指標下降得更多， 這表明暴露后小睡對社會壓力的生理反應有潛在的有益影響。

而長期以來， 研究者們在利用暴露療法治療恐懼相關疾病后， 已經意識到恐懼消退的泛化對于成功的治療是必要的。因為在治療環境之外， 患者遇到的誘發條件性恐懼的刺激， 在一定程度上不同于在治療中消退的特定刺激， 所以對消退泛化的研究至關重要。Pace-Schott等人（2009）通過消退回憶前12小時的睡眠剝奪， 發現在消退回憶過程中睡眠組對未消退刺激的皮膚電較小， 與已消退刺激皮膚電無顯著差異。這表明睡眠后， 消退記憶從已消退的條件刺激泛化到類似條件但未消退的刺激， 體現了睡眠對消退泛化的作用。

因此， 根據目前結果認為睡眠可以優化暴露療法， 甚至可以促進消退泛化， 所以應在傳統的暴露療法中加入睡眠。

5" 總結與展望

睡眠， 是人類不可缺少的一種生理現象。針對“睡不睡”以及“何時睡”的問題， 研究者們從行為到神經機制展開了大量研究： 睡眠剝奪影響恐懼習得和消退階段主要是通過抑制vmPFC活動， 阻礙其與杏仁核的功能連接， 從而導致恐懼習得增強或者是消退失敗。而在記憶鞏固階段睡眠剝奪， 則是損害了杏仁核和海馬的活動， 使得恐懼表達減弱導致恐懼記憶受損。此外， 不同階段睡眠對恐懼學習還有獨特影響： 缺乏REM睡眠使杏仁核、海馬過度激活， 從而恐懼習得增強; vmPFC激活減弱從而消退學習受損。而SWS主要與海馬變化有關， 在SWS期間進行目標記憶重激活（targeted memory reactivation， TMR）可促進恐懼消退。但由于睡眠影響恐懼學習各階段的復雜性， 還存在著許多亟需解決的問題。未來的研究方向可以集中在以下幾個方面：

首先， 明確臨床的最終目的是治療共病性失眠障礙患者（如焦慮癥、恐懼癥、PTSD）。此類共病性失眠患者其本身存在長期恐懼及睡眠障礙， 但尚不清楚睡眠問題是恐懼情緒相關障礙（如焦慮）增加的原因還是后果（Zenses et al.， 2020）。而恐懼泛化是許多焦慮的共同特征（Davidson et al.， 2018）， 因此研究睡眠和恐懼泛化的關系具有重要意義。目前關于睡眠和恐懼泛化相關的神經機制較少， 所以第一步可以通過實驗室模型探究睡眠影響恐懼泛化的神經機制。確認睡眠剝奪如何在恐懼泛化中發揮作用， 是否是恐懼情緒障礙出現的原因。之后再進一步探究睡眠階段與恐懼情緒相關障礙的關系， 或研究上述共病性失眠患者的恐懼學習不同階段的變化。要想順利解決共病性失眠這類疾病， 除了研究睡眠對恐懼的作用， 可能也需要明確這類疾病伴隨的睡眠障礙該如何解決， 最后達到治療目的。

其次， 關注睡眠與恐懼相關實驗中晝夜節律或睡眠穩態因素的影響。Clark （2020）在動物研究中發現小鼠經歷晝夜節律中斷后影響恐懼抑制過程（即恐懼消退和安全學習）。同樣在人類研究中也發現晝夜節律影響。Pace-Schott等人（2013）研究經歷為期一周規律睡眠健康人群， 發現晝夜節律因素可能會促進早晨消退學習。或由于夜間， 體內平衡睡眠壓力從而阻礙消退， 并有利于條件性恐懼的回憶。動物和人類研究表明， 恐懼學習能力受晝夜節律調節， 但晝夜節律中斷對恐懼抑制的影響尚不清楚， 這是未來需要探究的方向。

最后， 動物研究向人類研究轉化問題。轉化神經科學將嚙齒動物的特定機制與人類的復雜功能聯系起來， 是促進對中樞神經功能總體理解的關鍵。Haaker等人（2019）認為在恐懼條件作用研究中對這些跨物種比較的證據都是基于理論觀點， 缺乏實證考慮跨物種方法論這些理論概念。關于睡眠和恐懼的相關研究中包含很多動物研究， 因此未來研究可以深入到促進跨物種研究的可比性和可重復性， 最終促進基礎科學成果向臨床應用的成功轉移。

綜上所述， 本文小結了睡眠不同階段（快速眼動睡眠、慢波睡眠）對恐懼學習不同階段（恐懼習得、恐懼消退）差異化的影響， 探討了現有研究存在的問題， 并為未來研究提供了方向。

參考文獻

馮攀， 鄭涌. （2015）. 睡眠剝奪影響恐懼情緒加工的認知神經機制. 心理科學進展， 23（9）， 1579–1587.

Ai， S.-Z.， Chen， J.， Liu， J.-F.， He， J.， Xue， Y.-X.， Bao， Y.-P.， … Shi， J. （2015）. Exposure to extinction-associated contextual tone during slow-wave sleep and wakefulness differentially modulates fear expression. Neurobiology of Learning and Memory， 123， 159–167.

Baglioni， C.， Nanovska， S.， Regen， W.， Spiegelhalder， K.， Feige， B.， Nissen， C.， Reynolds， C. F.， amp; Riemann， D. （2016）. Sleep and mental disorders： A meta-analysis of polysomnographic research. Psychological Bulletin， 142（9）， 969–990.

Bottary， R.， Seo， J.， Daffre， C.， Gazecki， S.， Moore， K. N.， Kopotiyenko， K.， Dominguez， J. P.， Gannon， K.， Lasko， N. B.， Roth， B.， Milad， M. R.， amp; Pace-Schott， E. F. （2020）. Fear extinction memory is negatively associated with REM sleep in insomnia disorder. Sleep， 43（7）， zsaa007.

Clark， J. W.， Hoyer， D.， Cain， S. W.， Phillips， A.， Drummond， S.， amp; Jacobson， L. H. （2020）. Circadian disruption impairs fear extinction and memory of conditioned safety in mice. Behavioural Brain Research， 393， 112788.

Colvonen， P. J.， Straus， L. D.， Acheson， D.， amp; Gehrman， P. （2019）. A review of the relationship between emotional learning and memory， sleep， and PTSD. Current Psychiatry Reports， 21（1）， 2.

Davidson， P.， Carlsson， I.， J?nsson， P.， amp; Johansson， M. （2018）. A more generalized fear response after a daytime nap. Neurobiology of Learning and Memory， 151， 18–27.

Davidson， P.， amp; Pace-Schott， E. （2020）. The role of sleep in fear learning and memory. Current Opinion in Psychology， 34， 32–36.

DeMartini， J.， Patel， G.， amp; Fancher， T. L. （2019）. Generalized anxiety disorder. Annals of Internal Medicine， 170（7）， ITC49–ITC64.

Díaz-Román， A.， Perestelo-Pérez， L.， amp; Buela-Casal， G. （2015）. Sleep in obsessive-compulsive disorder： A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine， 16（9）， 1049–1055.

Feng， P.， Becker， B.， Feng， T.， amp; Zheng， Y. （2018）. Alter spontaneous activity in amygdala and vmPFC during fear consolidation following 24 h sleep deprivation. NeuroImage， 172， 461–469.

Fullana， M. A.， Albajes-Eizagirre， A.， Soriano-Mas， C.， Vervliet， B.， Cardoner， N.， Benet， O.， Radua， J.， amp; Harrison， B. J. （2018）. Fear extinction in the human brain： A meta-analysis of fMRI studies in healthy participants. Neuroscience and Biobehavioral Reviews， 88， 16–25.

Fullana， M. A.， Harrison， B. J.， Soriano-Mas， C.， Vervliet， B.， Cardoner， N.， àvila-Parcet， A.， amp; Radua， J. （2016）. Neural signatures of human fear conditioning： An updated and extended meta-analysis of fMRI studies. Molecular Psychiatry， 21（4）， 500–508.

Genzel， L.， Spoormaker， V. I.， Konrad， B. N.， amp; Dresler， M. （2015）. The role of rapid eye movement sleep for amygdala- related memory processing. Neurobiology of Learning and Memory， 122， 110–121.

Greco， J. A.， amp; Liberzon， I. （2016）. Neuroimaging of Fear-Associated Learning. Neuropsychopharmacology， 41（1）， 320–334.

Haaker， J.， Maren， S.， Andreatta， M.， Merz， C. J.， Richter， J.， Richter， S. H.， ... Lonsdorf， T. B. （2019）. Making translation work： Harmonizing cross-species methodology in the behavioural neuroscience of Pavlovian fear conditioning. Neuroscience and Biobehavioral Reviews， 107， 329–345.

Hauner， K. K.， Howard， J. D.， Zelano， C.， amp; Gottfried， J. A. （2013）. Stimulus-specific enhancement of fear extinction during slow-wave sleep. Nature Neuroscience， 16（11）， 1553–1555.

He， J.， Sun， H. Q.， Li， S. X.， Zhang， W. H.， Shi， J.， Ai， S. Z.， Li， Y.， Li， X. J.， Tang， X. D.， amp; Lu， L. （2015）. Effect of conditioned stimulus exposure during slow wave sleep on fear memory extinction in humans. Sleep， 38（3）， 423–431.

Hunter A. S. （2015）. Impaired extinction of fear conditioning after REM deprivation is magnified by rearing in an enriched environment. Neurobiology of Learning and Memory， 122， 11–18.

Hunter A. S. （2018）. REM deprivation but not sleep fragmentation produces a sex-specific impairment in extinction. Physiology amp; Behavior， 196， 84–94.

Javaheripour， N.， Shahdipour， N.， Noori， K.， Zarei， M.， Camilleri， J. A.， Laird， A. R.， ... Tahmasian， M. （2019）. Functional brain alterations in acute sleep deprivation： An activation likelihood estimation meta-analysis. Sleep Medicine Reviews， 46， 64–73.

Jung， T.， amp; Noh， J. （2021）. Alteration of fear behaviors in sleep-deprived adolescent rats： Increased fear expression and delayed fear extinction. Animal Cells and Systems， 25（2）， 83–92.

Kleim， B.， Wilhelm， F. H.， Temp， L.， Margraf， J.， Wiederhold， B. K.， amp; Rasch， B. （2014）. Sleep enhances exposure therapy. Psychological Medicine， 44（7）， 1511–1519.

Krause， A. J.， Simon， E. B.， Mander， B. A.， Greer， S. M.， Saletin， J. M.， Goldstein-Piekarski， A. N.， amp; Walker， M. P. （2017）. The sleep-deprived human brain. Nature Reviews. Neuroscience， 18（7）， 404–418.

Lerner， I.， Lupkin， S. M.， Sinha， N.， Tsai， A.， amp; Gluck， M. A. （2017）. Baseline levels of rapid eye movement sleep may protect against excessive activity in fear-related neural circuitry. The Journal of Neuroscience， 37（46）， 11233– 11244.

Lerner， I.， Lupkin， S. M.， Tsai， A.， Khawaja， A.， amp; Gluck， M. A. （2021）. Sleep to remember， sleep to forget： Rapid eye movement sleep can have inverse effects on recall and generalization of fear memories. Neurobiology of Learning and Memory， 180， 107413.

Ma， N.， Dinges， D. F.， Basner， M.， amp; Rao， H. （2015）. How acute total sleep loss affects the attending brain： A meta-analysis of neuroimaging studies. Sleep， 38（2）， 233– 240.

Maquet P. （2010）. Understanding non rapid eye movement sleep through neuroimaging. The World Journal of Biological Psychiatry， 11（Suppl. 1）， 9–15

Marek， R.， Sun， Y.， amp; Sah， P. （2019）. Neural circuits for a top-down control of fear and extinction. Psychopharmacology， 236（1）， 313–320.

Marshall， A. J.， Acheson， D. T.， Risbrough， V. B.， Straus， L. D.， amp; Drummond， S. P. （2014）. Fear conditioning， safety learning， and sleep in humans. The Journal of Neuroscience， 34（35）， 11754–11760.

McNett， S.， Lind， M. J.， Brown， R. C.， Hawn， S.， Berenz， E. C.， Brown， E.， ... Amstadter， A. B. （2021）. Sleep quality moderates the relationship between anxiety sensitivity and PTSD symptoms in combat-exposed veterans. Behavioral Sleep Medicine， 19（2）， 208–220.

Menz， M. M.， Rihm， J. S.， amp; Büchel， C. （2016）. REM sleep is causal to successful consolidation of dangerous and safety stimuli and reduces return of fear after extinction. The Journal of Neuroscience， 36（7）， 2148–2160.

Montes-Rodríguez， C. J.， Rueda-Orozco， P. E.， amp; Prospéro- García， O. （2019）. Total sleep deprivation impairs fear memory retrieval by decreasing the basolateral amygdala activity. Brain Research， 1719， 17–23.

Moore， K.， Bottary， R.， Gazecki， S.， Lasko， N.， Zsido， R.， Bianchi， M.， Gannon， K.， Milad， M.， amp; Pace-Schott， E. （2017）. 0311 Differences in activation of fear and extinction circuitry in individuals with primary insomnia. Sleep， 40（suppl. 1）， A115.

Mukli， P.， Csipo， T.， Lipecz， A.， Stylianou， O.， Racz， F. S.， Owens， C. D.， ... Yabluchanskiy， A. （2021）. Sleep deprivation alters task-related changes in functional connectivity of the frontal cortex： A near-infrared spectroscopy study. Brain and Behavior， 11（8）， e02135.

Murkar， A. L. A.， amp; de Koninck， J. （2018）. Consolidative mechanisms of emotional processing in REM sleep and PTSD. Sleep Medicine Reviews， 41， 173–184.

Pace-Schott， E. F.， Bottary， R. M.， Kim， S. Y.， Rosencrans， P. L.， Vijayakumar， S.， Orr， S. P.， ... Simon， N. M. （2018）. Effects of post-exposure naps on exposure therapy for social anxiety. Psychiatry Research， 270， 523–530.

Pace-Schott， E. F.， Germain， A.， amp; Milad， M. R. （2015a）. Effects of sleep on memory for conditioned fear and fear extinction. Psychological Bulletin， 141（4）， 835–857.

Pace-Schott， E. F.， Germain， A.， amp; Milad， M. R. （2015b）. Sleep and REM sleep disturbance in the pathophysiology of PTSD： The role of extinction memory. Biology of Mood amp; Anxiety Disorders， 5， 3.

Pace-Schott， E. F.， Milad， M. R.， Orr， S. P.， Rauch， S. L.， Stickgold， R.， amp; Pitman， R. K. （2009）. Sleep promotes generalization of extinction of conditioned fear. Sleep， 32（1）， 19–26.

Pace-Schott， E. F.， Spencer， R. M.， Vijayakumar， S.， Ahmed， N. A.， Verga， P. W.， Orr， S. P.， Pitman， R. K.， amp; Milad， M. R. （2013）. Extinction of conditioned fear is better learned and recalled in the morning than in the evening. Journal of Psychiatric Research， 47（11）， 1776–1784.

Pace-Schott， E. F.， Verga， P. W.， Bennett， T. S.， amp; Spencer， R. M. （2012）. Sleep promotes consolidation and generalization of extinction learning in simulated exposure therapy for spider fear. Journal of Psychiatric Research， 46（8）， 1036– 1044.

Pinho， N.， Moreira， K. M.， Hipolide， D. C.， Sinigaglia- Coimbra， R.， Ferreira， T. L.， Nobrega， J. N.， Tufik， S.， amp; Oliveira， M. G. M. （2013）. Sleep deprivation alters phosphorylated CREB levels in the amygdala： Relationship with performance in a fear conditioning task. Behavioural Brain Research， 236， 221–224.

Pires， G. N.， Bezerra， A. G.， Tufik， S.， amp; Andersen， M. L. （2016）. Effects of experimental sleep deprivation on anxiety-like behavior in animal research： Systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews， 68， 575–589.

Rosier， M.， Le Barillier， L.， Meunier， D.， El Yacoubi， M.， Malleret， G.， amp; Salin， P. A. （2018）. Post-learning paradoxical sleep deprivation impairs reorganization of limbic and cortical networks associated with consolidation of remote contextual fear memory in mice. Sleep， 41（12）， zsy188.

Schenker， M. T.， Ney， L. J.， Miller， L. N.， Felmingham， K. L.， Nicholas， C. L.， amp; Jordan， A. S. （2021）. Sleep and fear conditioning， extinction learning and extinction recall： A systematic review and meta-analysis of polysomnographic findings. Sleep Medicine Reviews， 59， 101501.

Seo， J.， Moore， K. N.， Gazecki， S.， Bottary， R. M.， Milad， M. R.， Song， H.， amp; Pace-Schott， E. F. （2018）. Delayed fear extinction in individuals with insomnia disorder. Sleep， 41（8）， zsy095.

Seo， J.， Pace-Schott， E. F.， Milad， M. R.， Song， H.， amp; Germain， A. （2021）. Partial and total sleep deprivation interferes with neural correlates of consolidation of fear extinction memory. Biological Psychiatry. Cognitive Neuroscience and Neuroimaging， 6（3）， 299–309.

Steele， M.， Rode， N.， Stocker， R.， McNamee， R.， amp; Germain， A. （2017）. 0264 Effect of acute sleep deprivation on cognitive performance and fear extinction recall. Sleep， 40（suppl. 1）， A97.

Stickgold， R.， amp; Manoach， D. S. （2017）. The importance of sleep in fear conditioning and posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry. Cognitive Neuroscience and Neuroimaging， 2（2）， 109–110.

Straus， L. D.， Acheson， D. T.， Risbrough， V. B.， amp; Drummond， S. （2017）. Sleep deprivation disrupts recall of conditioned fear extinction. Biological Psychiatry： Cognitive Neuroscience and Neuroimaging， 2（2）， 123–129.

Tempesta， D.， Socci， V.， De Gennaro， L.， amp; Ferrara， M. （2018）. Sleep and emotional processing. Sleep Medicine Reviews， 40， 183–195.

Tovote， P.， Fadok， J. P.， amp; Lüthi， A. （2015）. Neuronal circuits for fear and anxiety. Nature Reviews. Neuroscience， 16（6）， 317–331.

Wang， Y. Q.， Li， R.， Zhang， M. Q.， Zhang， Z.， Qu， W. M.， amp; Huang， Z. L. （2015）. The neurobiological mechanisms and treatments of REM sleep disturbances in depression. Current Neuropharmacology， 13（4）， 543–553.

Webler， R. D.， Berg， H.， Fhong， K.， Tuominen， L.， Holt， D. J.， Morey， R. A.， ... Lissek， S. （2021）. The neurobiology of human fear generalization： Meta-analysis and working neural model. Neuroscience and Biobehavioral Reviews， 128， 421–436.

Wixted J. T. （2013）. Sleep aromatherapy curbs conditioned fear. Nature Neuroscience， 16（11）， 1510–1512.

Yu， J.， Rawtaer， I.， Fam， J.， Jiang， M.-J.， Feng， L.， Kua， E. H.， amp; Mahendran， R. （2016）. Sleep correlates of depression and anxiety in an elderly Asian population. Psychogeriatrics， 16（3）， 191–195.

Zenses， A. K.， Lenaert， B.， Peigneux， P.， Beckers， T.， amp; Boddez， Y. （2020）. Sleep deprivation increases threat beliefs in human fear conditioning. Journal of Sleep Research， 29（3）， e12873.

Abstract： Sleep problems may induce fear-related mood disorders such as anxiety， post-traumatic stress disorder （PTSD）， and phobias， among others. Studying the cognitive and neural mechanisms involved in the relationship between sleep problems and fear learning can help enhance the prediction， diagnosis， and treatment of fear-related mood disorders. Previous studies have shown that sleep deprivation affects fear acquisition and extinction mainly by inhibiting the activity of the ventral medial prefrontal cortex （vmPFC） and blocking its functional connections with the amygdala， resulting in impaired safe learning that fails to inhibit fear of threatening stimuli， thus enhancing fear acquisition or impaired of extinction. Further studies have reported that different stages of sleep have distinct effects on brain regions associated with fear learning; in particular， rapid eye movement （REM） sleep deprivation （insufficient） and complete sleep deprivation have similar effects on the cognitive and neural mechanisms of fear learning. Deprivation of REM sleep suppresses vmPFC activity， enhances amygdala activation， and thus enhances fear acquisition. In addition， reduced functional connectivity in the limbic cortex disrupts fear memory consolidation. In contrast， the slow-wave sleep （SWS） stage facilitates fear extinction learning through target memory reactivation， which allows the hippocampus to re-code threatening stimuli and accelerate the consolidation of new safety information in the amygdala. Future research should be conducted to further the study of the neural mechanisms by which sleep affects fear generalization and the effect of circadian rhythm disruption on fear extinction， as well as clarifying the problems in the translation of animal sleep studies to human sleep studies.

Keywords： fear acquisition， fear generalization， fear extinction， REM， SWS， sleep deprivation， insomnia disorder