基于分段論治理論治療肝硬化腹水研究進展

陳毅然,張文富

(1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院,廣西 南寧 530023)

肝硬化是各種慢性肝病的終末期,以感染乙型肝炎病毒(HBV)常見,據統計全球感染HBV人數達2.57億[1]。長期受肝炎病毒刺激,肝星形細胞被持續激活,過度增殖、壞死,形成瘢痕,最終演變成肝硬化。肝硬化腹水是以門靜脈高壓為主要病理因素引起機體循環障礙所誘導產生的顯著并發癥,是肝硬化進入失代償期典型標志。近年來西醫采取三線療法取得一定的進展,出現了不良反應較小的新型藥物及器械輔助治療技術,但礙于經濟制約及技術熟練程度,仍未進行臨床大范圍應用。隨著中醫藥療效在臨床應用中被發掘,并通過現代藥理學驗證,近代醫家通過臨床觀察發現總結出,以分段論治理論治療肝硬化腹水取得較為理想的療效,中西醫聯合治療能有效減輕腹水生成、改善肝功能指標、提高患者生活質量。

1 現代醫學對肝硬化腹水的認識

肝硬化是各種慢性肝臟疾病進展結果,以肝細胞變性壞死,肝內外血管增殖為特征的病理階段。肝硬化腹水形成是提示肝硬化進入失代償期的重要標志,亦是肝硬化的首要并發癥,臨床上75%～85%的腹水病例與肝硬化密切相關,伴肝硬化腹水患者病死率約為20%[2-3]。其中門脈高壓是腹水形成的主要原因和始動因素,同時門脈高壓促使炎性因子如一氧化氮的釋放,這一變化反向導致血管病理性擴張,血漿膠體滲透壓下降,組織回流吸收減少,有效循環容量降低,加劇內循環障礙,形成惡性循環[4]。此外肝功能下降,合成蛋白減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活(RAAS)、淋巴液回流受阻等亦參與腹水形成。肝硬化腹水后期易合并低鈉血癥,誘發肝性腦病,除了既往氨中毒學說,亦有研究表明腸-肝軸與肝性腦病形成存在一定的聯系,腸道細菌在腸系膜屏障受損,血管通透性增加的狀態下,可經過血腦屏障影響中樞神經系統[5];大量腹腔積液使腹內壓升高,進入腎臟血流減少,腎皮質灌注不足導致腎急性衰竭誘發肝腎綜合征。近年來有研究表明肝硬化腹水患者因感染死亡的機制可能與肝硬化相關免疫功能障礙相關,其特征包括炎癥反應及肝臟免疫缺陷。在肝細胞損傷、血流動力學系統紊亂、腸內菌群環境失調、腸系膜通透性增加的狀態下,腹腔積液在體內大量堆積,細菌產物從腸道轉運至血液中,將產生全身炎癥反應,加劇了感染的發生,同時肝硬化抑制免疫球蛋白補體受體(CRIg)分泌及其他免疫蛋白的合成,加劇了腹膜炎和病死率的上升[6]。

2 現代醫學對肝硬化腹水的治療進展

針對肝硬化腹水治療,根據目前臨床上對肝硬化腹水治療指南,主要以消除或延緩腹水形成、改善臨床癥狀、延長生存期為目標。根據患者臨床癥狀分三階段用藥[7]。

2.1 一線治療 首先病因治療,對HBV肝硬化患者予抗病毒治療。目前恩替卡韋仍是抗病毒首選藥物,通過抑制HBV多聚酶活性,促使乙肝表面抗原轉陰,抑制患者血清中LK4LP及CEA表達等多途徑實現拮抗肝纖維化發展進程,且耐藥程度較其他抗肝炎病毒低[7-8]。其次限制鈉鹽攝入,以螺內酯、呋塞米為主的利尿劑在國內外指南中一直作為治療腹水的基本用藥,但長期使用這類利尿劑易導致電解質紊亂、低鈉血癥風險。托伐普坦作為新型口服類血管升壓素V2受體拮抗劑被廣泛用于治療心力衰竭患者,減輕心臟前負荷、增加心肌耗氧量,減輕下肢浮腫癥狀[9]。近年來被視為肝硬化腹水患者治療的新方向,備受關注。其作用機制在不激活RAAS系統的作用下,促進游離水排泄,抑制重吸收,對血鈉和血鉀影響較小,對肝硬化腹水合并低鈉血癥的患者療效甚優[10]。

2.2 二線治療 腹水引流配合輸注白蛋白、應用抑制血管活性藥物、經頸靜脈-肝內門體分流術(TIPS)等。特利加壓素通過抑制血管平滑肌上的V1受體,減輕內臟血管壓力,抑制RAAS激活,增加腎臟灌注,保護腎臟功能,有效預防肝腎綜合征的發生。同時能有效防止食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險,普遍應用于肝硬化并發癥的預防及治療[11]。腹腔積液蛋白漏出增多,長期腹水引流導致體內蛋白丟失,免疫功能下降是造成感染的主要因素。特利加壓素聯合人血白蛋白治療肝硬化,能有效提高肝功能水平、改善血清生化指標、提高尿鈉含量[12]。針對長期頑固性腹水患者,臨床研究發現TIPS術通過肝內血管分流,有效減輕門靜脈壓力梯度,能有效降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險,延長患者的生存期限[13-14]。

2.3 三線治療 肝移植、腹水濃縮回輸(CART)等手段。針對頑固性腹水運用腹腔穿刺、TIPS術及CART術對比療效,發現CART可以濾去多余內毒素,避免內毒素血癥發生,減輕肝臟損傷,較穿刺引流療效顯著,較TIPS術預后更優。亦有研究表明CART療效與大容量穿刺引流術配合蛋白輸注療效相當[15]。CART主要針對肝硬化失代償末期,出現頑固性腹水及嚴重低蛋白血癥患者。將腹水通過超濾膜使水分子物質清除體外,使分子量較大的蛋白質回輸患者體內,可減少白蛋白的丟失,促進補體C3重吸收,提高血漿膠體滲透壓,減輕腹內壓力,恢復腎臟有效循環血容量、增加尿量,維持水電解質平衡,同時減輕腹水誘導的炎癥反應,是近年腹水治療研究的新方向[16]。但對于Child C級肝硬化腹水患者,尤其出現頑固性腹水、低鈉血癥等其他嚴重并發癥,肝移植仍值得優先考慮。

因此近年來針對該疾病治療方案有了新的研究方向和進展,但對于應用腹水濃縮回輸治療、腹腔-頸靜脈引流術等新興技術及新型利尿劑(托伐普坦)、抑制血管活性藥物,但仍需通過大量臨床試驗證實其療效及明確其不良反應。

3 中醫對肝硬化腹水的闡述

肝硬化腹水歸屬中醫學“臌(鼓)脹”范疇,被稱為四大難病之一,以腹大如鼓,皮色蒼黃,脈絡暴露為主要臨床表現的一種病癥。最早見于《黃帝內經》:“有病心腹滿,旦食則不能暮食,……名為鼓脹。”為后世醫家深入了解奠定基礎。臌脹病性多屬本虛標實,虛實夾雜之證。根據《黃帝內經》十九條:“諸濕腫滿,皆屬于脾”探討臌脹形成病機,腫滿責之于脾,脾為太陰濕土,脾氣虛弱,則濕濁盛行,氣機不暢。水濕太過,脾土運化不及,日久易形成脾虛[17]。旴江醫家龔氏認為,臌脹病機在于臟腑氣機失調,水谷精微停駐中焦,濕濁、血瘀、水飲進一步妨礙氣機通暢。氣、血、水三者互為因果,氣旺則血生,氣充則津行[18]。臌脹之證初期多因血與水結發為氣滯血瘀之證。發展中期,木旺乘土,累及脾臟,肝郁脾虛,脾氣受累,運化失常則臟腑失養;脾腎兩臟以先后天互為滋養,臌脹脾虛日久,后天生化無權,傷及先天之本,腎陽虧損致元陰不足,后期發為腎陰陽俱損之證。雖各流派關于臌脹病機認識不盡相同,但對肝郁血瘀為原,脾胃氣虛、升降無權是基本的觀點。

4 中醫治療肝硬化腹水進展

臌脹治療多從肝脾出發,滋陰流派學家朱丹溪認為,臌脹病變在脾,清氣不升、濁氣不降。清濁相混,隧道壅塞,而生脹滿。提出以“補”為首的臌脹治療八法。認為治療應以大補中氣為先,中氣健則脾胃健運化生水谷精微,經脈通暢,滋養全身[19]。陳文慧教授主張分期論治,提出“進展期宜利水治標、緩解期宜養陰固本,消退期宜軟肝散結固療效”,在臨床應用中得到證實[20]。張氏肝病流派提出“補肝體,強肝用”,治療臌脹是遵循整體觀念、臟腑陰陽學說“肝體陰用陽,肝腎精血同源”的理論,恢復肝主升發、疏泄、腎臟溫煦的功能[21]。因此通過中醫辨證準確把握氣、血、水三者關系,根據疾病發展的臟腑傳變規律,實施辨證分段治療,能進一步延緩疾病發展,改善預后[22]。

4.1 健脾化濕,行氣利水 趙丹等[23]觀察發現海珠益肝方以健脾益氣治本、利水化濕治標,可顯著提高臨床療效。且通過臨床試驗證明該方具有抗病毒、保護肝功能、拮抗纖維化等療效[24]。沈峰等[25]認為白牽牛散組方具有祛濕利尿作用,以穴位貼敷方式治療乙型肝炎肝硬化腹水療效可觀。趙莉萍等[26]基于子午流注法理論基礎,選取93例氣滯水停型腹水患者設對照組、巳時貼敷組、非巳時貼敷組。予兩組貼敷組貼七味消脹于神闕穴。觀察發現,巳時貼敷組較非巳時貼敷組尿量、腹圍、腹水深度的改善程度更高。證明根據子午流注法巳時(9:00—11:00)脾經之氣最旺時運用七味消脹貼能更好地提高患者臨床療效。宋曉丹[27]認為選取中脘、神闕、期門、陽陵泉、內關、足三里為主穴進行雷火灸聯合五苓散治療肝硬化腹水患者是通過降低血清中ET-1及VEGF水平,從而改善門靜脈壓力及肝功能水平。蔣鑫等[28]總結椒目泄水穴位貼敷治療經驗,認為該方可通過貼敷神闕、氣海、關元、中脘等脾胃疾病治療要穴發揮健脾滲濕、行氣利水兼有清熱的作用。

4.2 疏肝理氣、活血利水 謝蓉等[29]運用護肝利水湯聯合中藥臍敷療法治療65例肝硬化腹水患者,總有效率達86.15%,經治療后觀察組患者的肝功指標、門脈內徑、腹水深度等改善程度均較對照組優,表明護肝利水方可通過消腫利水、行氣散結的方法減少腹水形成,同時又可降低門靜脈壓力,減少并發癥產生。高玲等[30]運用馬蘭草臍灸結合健脾活血祛濕方治療30例腹水患者,馬蘭草護肝抗炎作用可有效改善肝功能指標,增加肝臟血流,聯合健脾活血祛濕方使腹水深度、臨床癥狀均較對照組改善明顯,可提高整體療效,且不良反應少。王崗等[31]認為利水消臌膏外敷聯合肝病治療儀器,能通過提高機體免疫功能,改善血流動力學,降低血清炎癥因子釋放促進腹水消退,減少并發癥發生概率。由此可見,中醫外治法療效確切,且安全系數高,適合臨床應用。盧慧民[32]發現四逆散合膈下逐瘀湯合苓桂術甘湯能調節腹水生成量,改善肝功能指標,拮抗肝纖維化。

4.3 滋腎益肝,養陰利水 梁浩衛等[33]運用補腎益肝方治療50例肝硬化腹水患者,有效率可達92%,且經治療后患者的臨床積分、腹水量、血清白蛋白、前蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時間均較服藥前改善,兼可減輕肝臟硬度,表明補腎益肝方有補腎益肝、養陰利水之功。石磊等[34]認為腹中水濕停留日久,累及腎臟,腎失氣化,營陰受損。運用甲苓飲治療45例辨為氣陰兩虛證的肝硬化腹水患者觀察其療效發現,經治療后治療組患者腹圍縮小、肝功能恢復及尿量增加均較對照組改善明顯,且能降低相關血清細胞炎癥因子水平。以此證明甲苓飲具有保肝護腎、促進水液代謝且在一定程度上具有抗炎的作用,安全性良好。馬娟娟等[35]以滋腎柔肝、養陰利水為法,自擬養陰利水方治療頑固性腹水患者,能夠明顯改善肝脾靜脈血流量,增加尿量,抑制病情惡化。

4.4 溫陽健脾,行氣利水 段成穎[36]觀察43例附子理中湯合五苓散治療脾腎陽虛型腹水患者后,肝功能改善程度、中醫證候積分、SAAG下降水平均較對照組高,提示附子理中湯合五苓散治療脾腎陽虛型肝硬化腹水,可改善機體狀態,促進腹水減退,提高肝功能,延緩病程進展。李學等[37]用消臌軟堅丸聯合脾腎陽虧膠囊治療88例脾腎陽虛型腹水患者治療3個月后,總有效率達94.3%,以此認為消臌軟堅丸聯合脾腎陽虧膠囊有溫陽利水,健脾之功,同時還能減輕胃腸組織炎癥反應,提升白蛋白,促進腹水消退,且復發率較低。張譯文等[38]結合現代藥理學研究《濟生方》中名方實脾飲,整理分析認為實脾飲治療肝硬化腹水具有多個有效靶點,驗證實脾飲溫陽健脾、行氣利水的功效。

5 小 結

中醫學認為臌脹緣由肝脾受損,氣滯、血瘀、濕阻致水停腹中。準確把握氣、血、水三者關系實施辨證論治,“補脾益氣,行氣利水”是中心治療原則貫穿其中,脾氣健則清氣升,濁氣得降,腹水得消。不僅可以實現對癥治療,同時調節臟腑功能,實現標本兼治。近代醫家根據辨證論治的中醫治療特色理念,認為臌脹發病涉及肝脾腎三臟,準確把握氣、血、水與其三臟在不同階段的關系,提出治早宜疏肝、中宜利腸胃、晚宜扶正補虛的分段施治原則。通過上述整理,可初步分析認為治法圍繞健脾化濕、行氣利水;疏肝理氣、活血利水;滋腎益肝、養陰利水;溫陽健脾、行氣利水。近年來中西醫結合治療肝硬化腹水療效被發掘,在臨床西醫治療的基礎上配合中醫內服和(或)外治療法在改善肝功能、促進凝血功能上的恢復作用得以佐證。結合現代藥理學各選方藥物中具有多成分,多個有效作用靶點,能從多方面調控腹水排出,減輕機體炎癥反應,保護肝功能。但中藥對腹水作用機制仍值得進行大量臨床試驗樣本進行深入驗證研究。

綜上所述,在臨床西醫對癥支持治療的基礎上結合中醫辨證治療具有獨到的優勢,療效得到認可。運用中藥內服方劑治療在改善患者肝功能水平、血液中蛋白水平、降低血清炎癥因子、促進腹水的排泄等方面有良好的優勢,并且能夠緩解患者的臨床癥狀,提高生活質量,可為臨床治療該疾病提供新方案和新思路。此外應努力發掘中西醫治療思路,西醫治療腹水針對病情進展分三線治療,與中醫治療臌脹提倡分段論治理念相接近。一方面從現代醫學角度看,腹水形成中期如何遏制肝硬化向終末期發展是關鍵階段。另一方面從中醫學角度看,認為臌脹發展進程總體圍繞肝脾腎三臟,維持氣機調暢是關鍵環節,有賴于肝主疏泄、脾主運化功能。久病及腎,腎為命門,主一身陰陽之氣,臌脹中期面臨如何改善機體瘀血、濕阻的病理狀態,扭轉氣機失調,防止進一步損傷腎氣至關重要。