特發性肺纖維化合并胃食管反流的研究進展

【摘要】 特發性肺纖維化是一種慢性疾病，目前患病率增高，其發病機制尚不完全清楚，胃食管反流病是特發性肺纖維化常見的共病，被認為是該病發生的一項危險因素，雖其相關性存在爭議，但近年來其機制和治療方面研究仍有發展。本文就目前特發性肺纖維化合并胃食管返流的關聯性、發病機制和治療進行綜合敘述，以期為該病后續研究提供新思路。

【關鍵詞】 特發性肺纖維化 胃食管返流 間質性肺炎

Research Progress of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Complicated with Gastroesophageal Reflux/LI Xiaowen， PAN Ling， YE Xinxin， LIU Zhenwei， LIU Maohua， WU Yangcong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： -188

[Abstract] Idiopathic pulmonary fibrosis is a common chronic disease， and its pathogenesis is still not completely clear. Gastroesophageal reflux disease is a common comorbidity of idiopathic pulmonary fibrosis， which is considered as a risk factor.Although theirs correlation is controversial， the research on its mechanism and treatment has developed in recent years. In this paper， the correlation， pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis complicated with gastroesophageal reflux are comprehensively described， so as to provide new ideas for the follow-up study of the disease.

[Key words] Idiopathic pulmonary fibrosis Gastroesophageal reflux Interstitial lung disease

First-author's address： Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.043

特發性纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是間質性肺炎（interstitial lung disease，ILD）的一個普遍亞型，具有病程長、進行性加重和纖維化的特點，其病因不明，環境暴露、吸煙、微生物因素、胃食管反流和遺傳因素等可能是該病的高危因素[1-4]。胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是胃十二指腸內容物反流入食管，引起反酸、燒心、胸痛、噯氣等癥狀，該病還可引起口腔、咽喉等鄰近食管組織的損害，出現如慢性咳嗽、哮喘、聲嘶和咽喉炎等食管外表現[5-7]。許多呼吸系統疾病和GERD相關，比如肺纖維化、咳嗽、喉炎和哮喘等，目前肺纖維化和胃食管反流的研究越加引起學者們的關注。GERD在IPF患者中很常見，常常表現為無典型癥狀性胃食管反流，即隱匿性胃食管反流，可能會影響疾病的進展和IPF的惡化[8-10]。

1 IPF與GERD的相關性

2015年Embarak等[11]通過肺高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）掃描、阻抗pH監測和HRCT評分評估等方法開展實驗研究，發現有85%IPF患者食管遠端酸暴露異常，而非IPF患者占35%，研究還指出，IPF患者的總酸暴露（pH值lt;4）時間、酸反流總次數、酸反流次數和弱酸性次數均明顯高于非IPF患者，且在IPF患者中，食管遠端和近端的肺纖維化程度（HRCT評分）越高，反流總次數越大，相反非IPF患者肺纖維化程度和反流總次數無明顯相關性。2019年梁晗等[6]通過收集胃食管反流病患者274例，根據患者一般臨床資料和呼吸道疾病類型篩選，選出胃食管反流病合并呼吸道疾病患者72例，并采用ROC曲線分析胃食管反流病患者病程和并發呼吸道疾病的關系，得出胃食管反流病長期發作可導致不同類型呼吸道疾病的結論。可見，肺纖維化和胃食管反流具有一定相關性。

2019年文獻[12]通過系統回顧和薈萃分析，發現無論數據來源（臨床研究與數據庫）或對照受試者類型（健康志愿者、非間質性肺病的呼吸系統疾病患者或非IPF間質性肺疾病患者），在薈萃回歸中，控制吸煙后，GERD和IPF并不相關，認為二者關聯很可能被混淆，尤其是吸煙。在這基礎上文獻[13]中論述IPF和GERD之間的明顯關聯可歸因于吸煙的混雜偏倚，這可能是IPF的一個原因，并說明IPF和GERD的流行病學關聯性弱，面臨觀察流行病學的局限性，從關聯性到因果關系的跳躍是不可靠的。GERD和IPF關聯性遭受質疑，但仍缺乏相關臨床實驗數據證明二者不具備關聯性。

2021年就二者相關性又有了新發現，Baqir等[14]就特發性肺纖維化和胃食管反流關系展開回顧性研究，使用羅徹斯特流行病學項目（REP）病歷鏈接系統識別自1997年1月1日—2017年6月30日美國明尼蘇達州的IPF患者，并設立IPF患者與非IPF ILD對照組患者和人群對照組患者相匹配，發現IPF患者GERD的患病率是人群的1.78倍。

2 IPF合并GERD的機制研究

GERD引發慢性微呼吸可能會導致肺部反復亞臨床損傷，導致肺纖維化的說法逐漸達成被認可。目前就特發性肺纖維化合并胃食管返流疾病發生的機制已有了更深入研究。

2.1 炎性機制的研究

2.1.1 胃液炎性機制研究 胃液包括鹽酸，有機物質如黏液、胃蛋白酶、蛋白質和電解質如鈉、鉀、鈣、磷酸鹽、硫酸鹽和碳酸氫鹽等。胃酸的主要成分是鹽酸，鹽酸是一種強酸，具有很強的腐蝕性，對組織有一定損害。胃酸的微量呼吸可能會導致疾病進展[15]。李蒙等[16]通過結扎大鼠十二指腸引發胃食管反流及博萊霉素誘導大鼠肺纖維化模擬隱性反流和微量誤吸，觀察對照組、GER組、BLM組、BLM+GER組的肺組織凋亡細胞數量，得出數值為（5.6±3.0）、（6.4±5.3）、（15.4±5.3）、（18.4±9.1），并在鏡下觀察得BLM+GER組肺泡組織破壞程度最為嚴重，肺泡壁顯著增厚，伴有大量炎癥細胞浸潤，說明該組炎性細胞滲出、肺泡增厚及結構破壞和膠原纖維沉積顯著，可加重肺損傷，活化肺部炎癥和纖維化信號，顯著加重BLM肺損傷和纖維化。α-平滑肌肌動蛋白作為纖維化標記物的表達，在正常人肺成纖維細胞和小鼠巨噬細胞中均增加。Chiang等[17]通過該抗體檢測，發現胃液促進HFL-1細胞的增殖和遷移，并刺激炎性細胞因子的表達，在用胃液或條件培養基刺激的成纖維細胞中，Rho信號通路的表達升高，表明單獨的胃液或胃液在肺環境中誘導的促炎介質混合物，可以刺激肺成纖維細胞發生炎癥、遷移和分化，肺常駐細胞隨后的異常修復，可能導致肺成纖維細胞分化和纖維化進展。

2.1.2 膽汁酸炎性機制研究 GERD患者常常伴有膽汁酸反流，膽汁鹽和胃蛋白酶是來自胃液的物質，可以在IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中發現[18]。一些學者通過建立膽酸微呼吸大鼠模型，對大鼠肺纖維化機制展開研究。研究者每周向大鼠氣管內滴入鵝去氧膽酸（CDCA）、脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）三種主要膽酸，最終發現膽汁酸會導致肺泡壁增厚和膠原大量沉積，誘導肺泡上皮間質轉化，如上調間質標記物α-平滑肌肌動蛋白和波形蛋白，以及下調肺泡上皮標記物E-鈣粘蛋白和細胞角蛋白，且導致轉化生長因子-β1（TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮生長因子（VEGF）和骨膜炎素等纖維化介質的表達均顯著升高，并誘導大鼠肺中Smad3磷酸化和法尼類X受體（FXR）的表達，從而促進大鼠體內肺纖維化的發展[19]。

2.2 瞬時感受器電位香草酸受體1（transient receptor instantaneous receptor potential vanillic acid receptor 1，TRPV1）的激活

2019年付悅等[20]提出TRPV1的激活可加速大鼠誤吸胃液肺纖維化的發生進程。TRPV1可被反流胃液中的鹽酸激活，經由Ca2+通道對細胞的功能產生影響，和多種器官如心、肝、腎的組織纖維化密切相關，該研究采用氣管內注入胃液的方式復制胃食管反流引起胃液誤吸的模型，對TRPV1抑制劑辣椒平（capsazepine，CPZ）進行干預，發現大鼠定期吸入胃液導致肺泡結構破壞明顯，肺泡間隔增寬，大量炎癥細胞浸潤，成纖維細胞增生，可見纖維組織形成和膠原沉積。TRPV1在肺組織纖維化中可能有一定影響。

3 IPF和GERD的診斷

IPF診斷以高分辨率計算機斷層掃描和/或外科肺活檢中常見的間質性肺炎模式為特征。鑒于GERD在IPF中臨床癥狀存在隱匿性，相較于文獻[21-22]中《2020年中國胃食管反流病專家共識》推薦強調典型癥狀、反流性疾病問卷量表和胃食管反流病問卷量表等作為評估，文獻[23]《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》似乎更符合IPF合并GERD的診斷。PPI試驗可作為診斷GERD的基本方法，食管反流監測包括食管pH監測、食管阻抗-pH監測及無線膠囊為診斷GERD提供客觀證據，對于具有反流癥狀的初診患者建議行內鏡檢查，對于內鏡檢查正常的患者不推薦行常規食管活組織檢查。

4 治療研究進展

目前針對IPF合并GERD的治療有抑酸或抗酸治療、抗反流手術治療、肺移植及中醫調理等。研究指出，抗GERD和防止微量吸入治療可能對IPF患者有益[8]。

4.1 抑酸或抗酸治療

抗酸治療包括質子泵抑制劑（PPI）、抗組胺藥和硫糖鋁，可降低急性加重的頻率，減緩肺活量（FVC）下降速度[24]。GERD的主要治療方法是使用PPI進行藥物治療，這種藥物具有良好的耐受性和安全性[25]。研究者采用前瞻性設計和實施的數據收集方法，證明在IPF患者中，服用PPI和/或組胺H2受體阻斷劑者的肺活量（FVC）的下降速度明顯慢于未服用者，表明抗酸治療對IPF患者是有益的[15]。抗酸藥物可以控制酸的生成，并對GERD與IPF有益處[1]。Lee等[26]通過回顧性分析2003年4月—2015年3月首爾國立大學本當醫院786例成人IPF患者，發現PPI治療4個月以上的患者的IPF相關死亡率低于PPI治療不到4個月的患者，表明PPI使用至少4個月可能對IPF相關死亡率具有保護作用。抑酸治療對使大鼠的肺泡炎和纖維化程度有一定改善，其作用與醋酸潑尼松改善肺纖維化具有相似處[27]。

但有學者通過分析52周內抗酸藥物使用對肺功能、運動耐受性、生存率、住院率和不良事件的影響等因素，發現抗酸治療不能改善IPF患者的預后，可能與晚期疾病患者的感染風險增加有關[28]。IPF患者無需常規應用抗酸劑治療，抗酸藥物的應用與否對疾病的進展、肺功能、不良反應及死亡均無顯著影響[29]。且Kahrilas等[13]認為美國胸科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸科協會指南建議對IPF患者進行抗酸治療，是因為在沒有任何高水平的療效證據的情況下，專家意見接受了一種假設的疾病因果模型和相互矛盾的治療療效觀察研究，從而為抗酸治療提供了有條件的建議。抗酸治療的有效性亟待更多臨床實驗數據的證明。

4.2 抗反流手術治療

IPF合并GERD患者反流通常是隱匿性的，一般食管功能得以保留，常見近端反流，仰臥位時易伴隨著緩慢地酸清除，因此IPF患者易發生吸入風險，Allaix等[30]認為在確診IPF和GERD后應盡早考慮抗反流手術。腹腔鏡胃底折疊術是胃食管反流病的首選治療方式，它具有安全性，且耐受性良好，可以防止微呼吸和進一步的肺損傷[31]。腹腔鏡抗反流手術后1年的肺功能下降率低于進行性IPF患者[32]。但最新指南建議對于具有胃食管反流癥狀的IPF患者，不建議進行抗反流手術[29]。

4.3 肺移植

IPF發展到后期主要以呼吸衰竭表現為主，盡管IPF合并GERD患者接受PPI治療、內鏡下食道下括約肌（LES）肉毒桿菌毒素注射、腹腔鏡Heller肌切開術（LHM）和Dor胃底折疊術，患者呼吸狀況仍持續下降[28]。IPF是一種具有漸進性下坡過程的毀滅性疾病。肺移植是IPF患者唯一潛在的治療方法，然而器官短缺是一個主要限制[33]。盡管IPF仍然是一種病因不明的反復無常的疾病，但尋求確定患者亞組的研究可能會改善肺移植的適應證和時機。

4.4 中醫治療

臍部艾灸能改善肺脾氣虛型特發性肺纖維化和胃食管反流患者的肺通氣和彌散功能，減輕臨床癥狀，提高患者的生活質量和活動耐力，而且有長期效果[34]。

5 問題與展望

IPF合并GERD作為肺間質疾病的亞型，其研究面臨許多干擾因素影響。目前關于IPF和GERD的研究仍存在廣泛的爭議，二者關聯性研究中，吸煙危險因素作為可能干擾其關系的實驗研究未有證實；GERD中包含的胃液、膽汁酸已經有相關研究，但是關于胰液引發的可能肺纖維化的研究目前尚無開展，而針對3種消化液的是單一或是合并導致肺損傷的實驗尚未開展；中醫治療上對該病的研究也有空缺，亟待諸學者廣泛并深入研究。

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