殘粒脂蛋白膽固醇及非高密度脂蛋白膽固醇水平不一致性與冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性研究

【摘要】 背景 已有研究表明血脂之間的不一致性與冠心病患者發生嚴重冠狀動脈事件相關，可能會導致冠狀動脈事件的發生風險被高估或低估。目前殘粒脂蛋白膽固醇（RLP-C）與非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平不一致性的臨床意義尚不明確。目的 研究RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性與冠心病患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性。方法 回顧性分析既往血壓正常高值隊列研究數據庫中于2004年1月—2014年12月進行冠狀動脈造影檢查具備完整冠狀動脈造影記錄且Gensini評分可完整計算的冠心病患者共398例，根據隊列中RLP-C和non-HDL-C水平的中位數將納入患者分為4組：一致低RLP-C組（RLP-Clt;RLP-C中位數且non-HDL-Clt;non-HDL-C中位數，n=129），不一致低RLP-C組（RLP-Clt;RLP-C中位數且non-HDL-C≥non-HDL-C中位數，n=69），不一致高RLP-C組（RLP-C≥RLP-C中位數且non-HDL-Clt;non-HDL-C中位數，n=67）和一致高RLP-C組 （RLP-C≥RLP-C中位數且non-HDL-C≥non-HDL-C中位數，n=133）。采用Gensini評分系統評估冠狀動脈狹窄的嚴重程度。比較4組患者的基線資料，通過Pearson相關分析RLP-C和non-HDL-C之間的相關性，通過Logistic回歸分析探究RLP-C和non-HDL-C水平不一致性與冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性。結果 納入的患者中有34%（136/398）合并血脂水平不一致現象。一致低RLP-C組、不一致低RLP-C組、不一致高RLP-C組和一致高RLP-C組中分別有15.5%、18.9%、32.3%和24.9%的患者出現嚴重冠狀動脈狹窄。Logistic回歸分析結果顯示，RLP-C和non-HDL-C的不一致性與冠狀動脈狹窄嚴重程度之間存在相關性（Plt;0.05）。分別選取不一致低RLP-C組和不一致高RLP-C組與一致組進行Logistic回歸分析，結果顯示，在校正性別、年齡、吸煙、飲酒、他汀類藥物使用情況和是否患有糖尿病等混雜因素后，不一致亞組中低RLP-C與患者發生嚴重冠狀動脈狹窄無關〔OR=0.958，95%CI（0.473，1.939），P=0.905〕，而高RLP-C與患者發生嚴重冠狀動脈狹窄相關〔OR=2.084，95%CI（1.110，3.912），P=0.022〕。經多因素Logistic回歸模型校正后，RLP-C仍是嚴重冠狀動脈狹窄風險的強預測因子〔OR=1.911，95%CI（1.253，2.914），P=0.003〕。結論 合并高RLP-C和低non-HDL-C水平患者中RLP-C和non-HDL-C水平不一致性與其冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關，未來有潛力成為在傳統血脂指標基礎上用以預測冠心病患者發生嚴重冠狀動脈狹窄的新型預測因素，并且獨立于年齡、性別和其他危險因素。

【關鍵詞】 冠狀動脈疾病；動脈粥樣硬化；殘粒脂蛋白膽固醇；非高密度脂蛋白膽固醇；不一致性

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0812

【Abstract】 Background Discordance between blood lipids has been shown to be associated with the occurrence of serious coronary events in patients with coronary artery disease（CAD），which may lead to the overestimation or underestimation of the risk of coronary events. The clinical significance of discordance between residual lipoprotein cholesterol（RLP-C）and non-high-density-lipoprotein cholesterol（non-HDL-C）still remains unclear in present. Objective To determine the correlation of discordance between RLP-C and non-HDL-C and the severity of coronary artery stenosis in patients with CAD. Methods A total of 398 patients with coronary artery disease receiving coronary angiography from January 2004 to December 2014 with complete coronary angiographic records and Gensini score which can be fully calculated from a previous normal high blood pressure cohort study database were retrospectively analyzed and divided into 4 groups based on the median RLP-C and non-HDL-C levels in the cohort，including concordantly low RLP-C group（RLP-Clt;medianRLP-C and non-HDL-Clt;mediannon-HDL-C，n=129），discordantly low RLP-C group（RLP-Clt;medianRLP-C and non-HDL-C≥mediannon-HDL-C，n=69），discordantly high RLP-C group（RLP-C≥medianRLP-C and non-HDL-Clt; mediannon-HDL-C，n=67），concordantly high RLP-C group（RLP-C≥medianRLP-C and non-HDL-C≥mediannon-HDL-C，n=133）. The severity of coronary stenosis was evaluated by using the Gensini scoring system. The baseline data was compared among the 4 groups and the correlation between RLP-C and non-HDL-C was analyzed by Pearson's linear correlation. The correlation of discordance between RLP-C and non-HDL-C and severity of coronary stenosis was explored by Logistic regression analysis. Results Discordance were observed in 34%（136/398） of the included patients. Severe coronary stenosis was observed in 15.5%，18.9%，32.3%，and 24.9% of patients in the concordantly low RLP-C group，discordantly low RLP-C group，discordantly high RLP-C group and concordantly high RLP-C group. Logistic regression analysis results showed that there was no significant correlation of discordance between RLP-C and non-HDL-C and severity of coronary artery stenosis（Plt;0.05）. Logistic regression analysis results of the patients in discordantly low RLP-C group and discordantly high RLP-C group showed that after adjusting for confounders such as sex，age，smoking，alcohol consumption，statin application and presence of diabetes，the low RLP-C level was not associated with the development of severe coronary stenosis 〔OR=0.958，95%CI（0.473，1.939），P=0.905〕，high RLP-C was associated with the development of severe coronary artery disease 〔OR=2.084，95%CI（1.110，3.912），P=0.022〕 in patients in the discordantly groups. In addition，RLP-C remained a strong predictor of the risk of severe coronary artery disease〔OR=1.911，95%CI（1.253，2.914），P=0.003〕after multivariate Logistic regression model adjustment. Conclusion The discordance between RLP-C and non-HDL-C is correlated with severity of coronary stenosis in patients with high RLP-C and low non-HDL-C levels，which has the potential to be a novel risk factor for predicting severe coronary stenosis in CAD patients on the basis of traditional lipid indicators，independent of age，sex and other risk factors.

【Key words】 Coronary artery disease；Atherosclerosis；Remnant lipoprotein-cholesterol；Non-high-density-lipoprotein cholesterol；Discordance

殘粒脂蛋白膽固醇（RLP-C）已被證明獨立于傳統的脂質參數〔低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）〕與缺血性心臟病（IHD）密切相關［1-4］。RLP-C在臨床實踐中預測缺血性心臟病預后的價值越來越受到關注。非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）幾乎包含所有動脈粥樣硬化的致病因子，如LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和中密度脂蛋白膽固醇（IDL-C）等。有研究表明non-HDL-C比LDL-C能更好地預測致命心血管疾病事件的發生，一些國家和國際指南也推薦將non-HDL-C作為降脂治療的次要目標［5-6］。哈佛大學醫學院布萊根婦女醫院的MORA教授最先提出脂質水平之間的不一致性可能對冠狀動脈疾病（CAD）的嚴重程度具有預測作用，之后其他研究者又在此基礎上對血脂不一致性的問題進行了更深入的研究［7-9］，研究發現，當LDL-C水平與non-HDL-C水平不一致時，冠狀動脈事件的發生風險可能被低估或高估。近年來，RLP-C在動脈粥樣硬化中發揮著越來越重要的作用，且目前還少有研究探討RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性是否與CAD患者冠狀動脈病變的嚴重程度相關，因此，本研究旨在探究兩者之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取既往高血壓隊列研究數據庫中于2004年1月—2014年12月在北部戰區總醫院進行冠狀動脈造影檢查具有完整冠狀動脈造影記錄和Gensini評分的421例冠心病患者進行回顧性分析，進一步排除23例基線資料不完整的患者后，最終確定398例患者作為研究對象。入選患者均未合并免疫系統疾病、肝腎功能衰竭、甲狀腺功能減退/亢進、庫欣綜合征、家族性高脂血癥等引起繼發性高膽固醇血癥的疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其后續修訂版本中的倫理要求，隨訪患者均在電話隨訪中表示知情并同意（患者納入及處理流程見圖1）。

1.2 基線資料 收集患者性別、年齡、體質指數、空腹血糖、收縮壓、飲酒（過去一年中平均每月至少飲酒 1 次）、吸煙（連續或累計吸煙≥6個月）及是否合并糖尿病和冠心病家族史、入院時他汀類藥物和抗血小板藥物的使用情況。

1.3 血管造影參數 以冠狀動脈造影檢查結果作為診斷CAD的金標準，即冠狀動脈狹窄累及主要分支并且狹窄程度≥50%。Gensini評分是一套血管造影評分系統，目前已廣泛用于評估CAD的嚴重程度［10］。每位患者的Gensini評分由兩名經驗豐富的心臟病專家（副主任醫師及以上）根據其血管造影結果獨立計算，若兩名專家對評分結果計算不一致則由第三位醫師再次評價。Gensini評分計算原理：管腔狹窄25%、50%、75%、90%、99%和血管完全閉塞患者的基線評分分別計為1、2、4、8、16、32分，病變在冠狀動脈樹中的左主干、左前降支或回旋支近端、左前降支中段、左前動脈遠端、右冠狀動脈、邊緣鈍血管、其他分支血管的位置評分分別計為5、2.5、1.5、1、1、1、0.5分，基線評分和位置評分相乘計算Gensini評分。Gensini評分≥20分的患者被認為患有嚴重CAD，大約等同于左前降支動脈狹窄≥70%［10］。

1.4 脂質參數及不一致性 在冠狀動脈造影術前采集患者空腹靜脈血，測定TC、TG、LDL-C、HDL-C水平，計算RLP-C和non-HDL-C參數：RLP-C=TC-（LDL-C+HDL-C）［11］：non-HDL-C=TC-HDL-C［8］。將納入的患者分為一致低RLP-C組（RLP-Clt;RLP-C中位數和non-HDL-Clt;non-HDL-C中位數，n=129）、一致高RLP-C組（RLP-C≥RLP-C中位數和non-HDL-C≥non-HDL-C中位數，n=133）、不一致低RLP-C組（RLP-Clt;RLP-C中位數和non-HDL-C≥non-HDL-C中位數，n=69）和不一致高RLP-C組（RLP-C≥RLP-C中位數和non-HDL-C≥non-HDL-C中位數，n=67）。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料以頻數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。為降低I類錯誤的發生概率，對分類變量組間差異的P值進行Bonferroni校正。將RLP-C中位數和non-HDL-C中位數進行了對數轉換后，采用Pearson相關分析二者之間的相關性。采用多因素Logistic回歸分析探究RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性是否為嚴重CAD的危險因素。缺失數據（缺失總數不超過20%）采用多重插補的方法進行填充。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基線資料、血管造影參數及脂質參數特點 研究對象的平均年齡為（58.9±7.4）歲，收縮壓平均值為（129±8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），14.5%（58例）的患者飲酒，33.4%（133例）的患者合并糖尿病，24.4%（97例）的患者有冠心病家族史合并，近一半的患者服用他汀類藥物，16.1%（64例）的患者存在多支冠狀動脈病變；Gensini評分為4（2，15）分；LDL-C、RLP-C和non-HDL-C的平均水平分別為（2.46±0.81） mmol/L、 （0.76±0.54） mmol/L和（3.23±0.94） mmol/L，具體基線資料、血管造影參數及脂質參數特點見表1。

納入本研究的患者中有34.2%存在RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性，Pearson相關分析結果顯示RLP-C中位數與non-HDL-C中位數呈正相關（r=0.51，Plt;0.001），見圖2。

2.2 一致低RLP-C組、一致高RLP-C組、不一致低RLP-C組和不一致高RLP-C組基線資料、血管造影參數及脂質參數比較 四組間的年齡、體質指數、收縮壓、飲酒、吸煙、糖尿病、冠心病家族史、高血壓家族史、入院時使用他汀類藥物、入院時使用抗血小板藥物、多支冠脈病變、多支架植入、Gensini 評分=0分，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。然而，四組間性別、Gensini 評分≥20分、TC、TG、LDL-C、HDL-C、RLP-C、non-HDL-C比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。一致高RLP-C組男性比例、TC、TG、LDL-C、RLP-C、non-HDL-C高于一致低RLP-C組，TG、RLP-C高于不一致低RLP-C組，TC、TG、HDL-C、non-HDL-C高于不一致高RLP-C組；不一致高RLP-C組Gensini 評分、LDL-C、RLP-C高于一致低RLP-C組，TC、LDL-C、HDL-C、RLP-C、non-HDL-C高于不一致低RLP-C組；不一致低RLP-C組TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C高于一致低RLP-C組（Plt;0.05），見表2。

2.3 RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性與冠狀動脈狹窄嚴重程度的Logistic回歸分析結果 以是否患有嚴重冠狀動脈狹窄為因變量（賦值：Gensini 評分≥20分=1，Gensini 評分lt;20分=0），以ALP-C及non-HDL-C之間是否一致（賦值：一致=0，不一致=1）為自變量進行Logistic回歸分析。根據臨床經驗及既往研究結果，分別校正年齡、性別、吸煙、飲酒、他汀類藥物使用和糖尿病史后進行Logistic回歸分析，均未見RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性與嚴重冠狀動脈狹窄之間存在關聯（Pgt;0.05，表3）。

選取不一致低RLP-C組和一致高RLP-C組的患者，以患有嚴重冠狀動脈狹窄為因變量，以RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性為自變量（賦值均同前），分別校正年齡、性別、吸煙、飲酒、他汀類藥物使用和糖尿病史后進行Logistic回歸分析，均未見RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性與嚴重冠狀動脈狹窄之間存在關聯（Pgt;0.05，表4）。選取一致低RLP-C組和一致高RLP-C組的患者，以嚴重冠狀動脈狹窄為因變量，以RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性為自變量（賦值均同前），分別校正年齡、性別、吸煙、飲酒、他汀類藥物使用和糖尿病病史后進行Logistic回歸分析，結果顯示RLP-C及non-HDL-C之間的不一致性與嚴重冠狀動脈狹窄相關（Plt;0.05，表5）。

2.4 RLP-C與冠心病患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的相關性 基于單因素Logistic回歸分析結果，在本研究人群中RLP-C仍是嚴重冠狀動脈狹窄的危險因素（Plt;0.05），見表6。

3 討論

本研究評估了冠狀動脈狹窄嚴重程度與RLP-C及non-HDL-C之間不一致性的相關性。一致低RLP-C組、一致高RLP-C組、不一致低RLP-C組與不一致高RLP-C組之間冠狀動脈病變的嚴重程度存在顯著差異。盡管RLP-C的計算公式與non-HDL-C有部分重疊，但需要明確的是RLP-C的實際臨床價值高于其在計算公式中的價值，由于以當前技術實際測量RLP-C所耗費的代價過大，所以便采用更為便捷的計算方法，但計算所得的RLP-C并非其公式中所展示的那樣僅為TC與LDL-C和HDL-C之間的差值。根據單一的血脂測量標準，血脂水平之間的不一致性可能導致其CAD風險被高估或低估。MORA等［7］對27 533名健康女性進行了中位時間為17.2年的跟蹤調查，共發生1 070次冠狀動脈事件。在13 595名LDL-C低于中位數的女性中，與LDL-C和non-HDL-C水平一致的女性相比，LDL-C及non-HDL-C水平不一致女性的冠狀動脈事件發生風險被低估了3倍。ZHANG等［8］還研究了沒有接受任何降脂治療患者LDL-C及non-HDL-C之間的不一致性發現當LDL-C≥中位數，而non-HDL-Clt;中位數時，冠狀動脈嚴重狹窄的發生風險被高估了，提示當LDL-C與non-HDL-C水平不一致時，冠狀動脈狹窄的風險可能被高估或低估。然而，目前還沒有研究評估RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性是否會導致對冠心病風險和嚴重性的潛在高估或低估。

由于RLP-C在冠心病中發揮著越來越重要的作用，本研究評估了在冠心病患者中RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性是否與冠狀動脈疾病的嚴重程度有關，發現RLP-C≥中位數且non-HDL-Clt;中位數患者的冠狀動脈病變嚴重程度高于RLP-C和non-HDL-C水平一致的患者。然而，本研究發現與RLP-C和non-HDL-C一致的患者相比，RLP-Clt;RLP-C中位數和non-HDL-C≥non-HDL-C中位數的不一致與冠狀動脈病變嚴重程度之間沒有相關性。這可能是由于RLP-C較non-HDL-C更能預測冠狀動脈病變嚴重程度。與non-HDL-C不同，RLP-C 被認為是富含TG的脂蛋白膽固醇，這是導致動脈粥樣硬化性心臟病的主要原因，因為TG最終會被人體分解代謝［12］。在空腹狀態下，RLP-C主要由VLDL-C和IDL-C組成。RLP-C水平異常升高與急性心肌梗死、缺血性腦卒中、外周動脈疾病、支架再狹窄、主動脈瓣狹窄和其他腦血管事件的發生風險直接相關［13-16］。從機制角度來看，由于顆粒的異質性，LDL-C顆粒的膽固醇含量因個體而異，然而顆粒內膽固醇的質量可以通過膽固醇酯和TG的交換來調節，這一過程可能解釋了non-HDL-C 和 RLP-C 水平之間的不一致，具有高RLP-C水平但non-HDL-C水平處于可接受范圍的患者可能需要密切監測和強化治療以預防心血管事件的再次發生，但這在冠心病的二級預防中往往被忽視。

綜上，本研究納入的冠心病患者中大約有1/3被發現RLP-C和non-HDL-C之間的不一致性。高水平RLP-C人群中RLP-C及non-HDL-C的不一致性與冠狀動脈病變的嚴重程度相關，這可以被認為是嚴重冠狀動脈病變的獨立危險因素，并且這種關聯與年齡、性別等其他危險因素無關。

作者貢獻：陳焱、呂智博、趙昕進行學術內容研究的構思與設計以及論文的修改，陳焱進行統計分析和稿件撰寫、統計審核、論文修訂、負責文章質量控制；趙昕對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-08-04；修回日期：2022-12-28）

（本文編輯：曹新陽）