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Griffiths精神發育評估量表中文版評估丙戊酸鈉、奧卡西平及左乙拉西坦對癲癇患兒不同能區發育影響的研究

2023-12-31 00:00:00白艷敏杜開先陳豪賈天明龔歡喻盛遠李林關靜朱瑩瑩
中國全科醫學 2023年23期

【摘要】 背景 癲癇是一種慢性發作性腦部疾病,發病率較高,可嚴重影響患者的生活質量。因此,及時治療控制癲癇發作尤為重要。大量研究表明抗癲癇藥物對認知有影響,但具體到對患兒不同能區的影響研究較少。目的 采用Griffiths精神發育評估量表中文版(GDS-C)探討丙戊酸鈉(VPA)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦(LEV)對局灶性癲癇患兒不同能區發育的影響。方法 選取2021年1月—2022年4月在鄭州大學第三附屬醫院小兒神經內科首次門診及病房就診的局灶性癲癇發作患兒83例,按隨機數字表法將其分為VPA組27例、OXC組28例、LEV組28例,將同期體檢的30名健康兒童作為對照組。依據發作頻率評價臨床療效,記錄治療前及治療6個月后腦電圖癲癇樣放電(IEA)變化情況,采用GDS-C對受試兒童不同能區的發育商進行評估。結果 VPA組、OXC組、LEV組患兒臨床療效總有效率分別為92.6%、89.3%、92.9%,三組比較差異無統計學意義(χ2=0.418,P=1.000)。VPA組、OXC組、LEV組患兒腦電圖IEA情況總有效率分別為88.9%、57.1%、89.3%,三組比較差異有統計學意義(χ2=11.152,P=0.004);其中OXC組患兒腦電圖IEA情況總有效率低于VPA組和LEV組(Plt;0.05)。治療前,四組受試兒童各維度發育商比較,差異均有統計學意義(Plt;0.05);三組患兒各維度發育商均低于對照組(Plt;0.05)。治療后,三組患兒手眼協調、表現維度發育商比較,差異有統計學意義(Plt;0.05);LEV組患兒運動、個人-社會維度發育商高于VPA組(Plt;0.05);LEV組患兒個人-社會、手眼協調、表現維度發育商高于OXC組(Plt;0.05)。與治療前相比,VPA組患兒個人-社會、實際推理維度發育商均降低(Plt;0.05);LEV組患兒個人-社會、語言、手眼協調、表現、實際推理維度發育商均升高(Plt;0.05)。結論 VPA、OXC、LEV對兒童局灶性癲癇均有較好的治療作用,且三者療效相當;腦電圖IEA情況改善方面,OXC劣于VPA、LEV;VPA可能對患兒個人-社會、實際推理維度產生不利影響,OXC影響不大,LEV對患兒個人-社會、語言、手眼協調、表現、實際推理維度可能具有一定的改善作用。

【關鍵詞】 癲癇;局灶性癲癇;丙戊酸鈉;奧卡西平;左乙拉西坦;Griffiths精神發育評估量表;能區

【中圖分類號】 R 742.1 【文獻標識碼】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0102

【引用本文】 白艷敏,杜開先,陳豪,等. Griffiths精神發育評估量表中文版評估丙戊酸鈉、奧卡西平及左乙拉西坦對癲癇患兒不同能區發育影響的研究[J]. 中國全科醫學,2023,26(23):2918-2922. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0102. [www.chinagp.net]

BAI Y M,DU K X,CHEN H,et al. Effect of sodium Valproate,oxcarbazepine and levetiracetam on the development of different functional areas in children with epilepsy by Griffiths Development Scales-Chinese Edition[J]. Chinese General Practice,2023,26(23):2918-2922.

Effect of Sodium Valproate,Oxcarbazepine and Levetiracetam on the Development of Different Functional Areas in Children with Epilepsy by Griffiths Development Scales-Chinese Edition BAI Yanmin,DU Kaixian*,CHEN Hao,JIA Tianming,GONG Huan,YU Shengyuan,LI Lin,GUAN Jing,ZHU Yingying

Department of Pediatric Neurology,the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

*Corresponding author:DU Kaixian,Chief physician;E-mail:dukaixian@126.com

【Abstract】 Background Epilepsy is a chronic episodic brain disorder with a high incidence and can seriously affect the quality of life of the patients. Therefore,timely treatment to control seizures is particularly important. Numerous studies have shown the effect of antiepileptic drugs on cognition,but there are few studies on the effects of different functional areas in children. Objective To explore the effects of sodium valproate(VPA),oxcarbazepine(OXC)and levetiracetam(LEV)on the development of different functional areas in children with focal epilepsy by Griffiths Development Scales-Chinese Edition(GDS-C). Methods A total of 83 children with focal epilepsy who attended in outpatient and ward of the Department of Pediatric Neurology of the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University for the first time from January 2021 to April 2022 were selected,and randomly divided into VPA group(n=27),OXC group(n=28) and LEV group(n=28) according to the random number table method,30 healthy children who were examined during the same period were selected as the control group. The changes of EEG interictal epileptiform activity(IEA)before and after 6 months of treatment were recorded and the clinical effect was evaluated according to seizure frequency,the GDS-C was used to evaluate the development quotient of each functional area in the children. Results The total clinical effective rates of VPA group,OXC group and LEV group were 92.6%,89.3% and 92.9%,with no significant difference among the three groups(χ2=0.418,P=1.000). The total EEG IEA effective rate of the VPA group,OXC group and LEV group were 88.9%,57.1% and 89.3%,with significant differences among the three groups(χ2=11.152,P=0.004);the total effective rate of EEG IEA in OXC group was lower than that in VPA group and LEV group(Plt;0.05). Before treatment,there were statistically significant differences in the the development quotient of each dimension among four groups(Plt;0.05);the development quotient of each dimension in three groups were lower than that in the control group(Plt;0.05). After treatment,there were significant differences in the the development quotients of hand-eye coordination and performance dimensions among three groups(Plt;0.05);the development quotients of sports and personal-social dimensions in LEV group were higher than VPA group(Plt;0.05),the development quotients of personal-social,hand-eye coordination and performance dimensions in LEV group were higher than OXC group(Plt;0.05). Compared to the pre-treatment period,the development quotients of personal-social and practical reasoning dimensions significantly decreased in VPA group(Plt;0.05),the development quotients of personal-social,language,hand-eye coordination,performance and practical reasoning dimensions significantly increased(Plt;0.05). Conclusion VPA,OXC and LEV are all effective in the treatment of focal epilepsy in children,and all three have quivalent efficacy;In terms of improving EEG IEA,OXC is inferior to VPA and LEV;VPA may have a negative effect on personal-social and practical reasoning dimensions,OXC has little effect,and LEV may have improvement on personal-social,language,hand-eye coordination,performance,practical reasoning dimensions.

【Key words】 Epilepsy;Focal epilepsy;Sodium valproate;Oxcarbazepine;Levetiracetam;Griffiths Development Scales;Functional areas

癲癇是小兒神經內科常見的發作性疾病之一,是一種具有持久性的致癇傾向為特征的發作性腦部疾病。流行病學資料顯示,目前全球癲癇患者已超7 000萬,我國癲癇患者已近千萬,且每年新增癲癇患者約60萬[1-2],其中60%的患者起源于小兒時期。抗癲癇藥物(AEDs)是治療癲癇最重要和最基本的治療方法,也是首選治療。但多項臨床研究表明,AEDs對新診斷癲癇患兒的精神心理、神經系統、胃腸功能、血液系統等均可能會造成損害。目前研究大多著重于對癲癇患兒總體認知功能水平的評估,對其不同能區發育的影響研究較少。本研究旨在通過采用Griffiths精神發育評估量表中文版(GDS-C)評估癲癇患兒服用丙戊酸鈉(VPA)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦(LEV)治療前后不同能區發育商的變化,分析不同AEDs對癲癇患兒不同能區發育的影響,以期為癲癇患兒的臨床選藥提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月—2022年4月在鄭州大學第三附屬醫院小兒神經內科門診及病房首次就診的局灶性癲癇發作患兒83例,按照隨機數字表法將其分為VPA組27例、OXC組28例、LEV組28例,選取同期在本院體檢的同齡健康兒童30名作為對照組。本研究獲鄭州大學第三附屬醫院倫理委員會批準(批號:2022-088-01)。受試者監護人均已簽訂知情同意書。

患兒納入標準:(1)符合國際抗癲癇聯盟2017年癲癇發作的國際分類標準[3],并經臨床和腦電圖檢查確診;(2)年齡2~6歲;(3)治療前未應用其他AEDs治療;(4)治療中使用單藥治療。排除標準:(1)非癲癇病性發作,如假性發作;(2)顱腦CT或磁共振成像(MRI)提示存在顱內占位性病變、血管畸形等;(3)合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙;(4)無法按時服藥;(5)伴有嚴重心理障礙。

1.2 干預方法 (1)VPA組:患兒給予丙戊酸鈉口服溶液〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司,H20041435,300 mL∶12 g〕口服治療,起始劑量為10~15 mg·kg-1·d-1,分早晚2次服用,若無好轉,1周后可加量,每次增加5~10 mg·kg-1·d-1,至不能耐受/有效劑量/最大劑量為止;(2)OXC組:患兒給予奧卡西平片〔Novartis Farma S.p.A,J20171081,0.15 g×50片〕口服治療,起始劑量為8~10 mg·kg-1·d-1,分早晚2次服用,若無好轉,12周后可加量,每次增加10 mg·kg-1·d-1,最大劑量不超過45 mg·kg-1·d-1;(3)LEV組:患兒給予左乙拉西坦口服溶液〔重慶圣華曦藥業股份有限公司,H20183245,150 mL∶15 g〕口服治療,起始劑量為10~20 mg·kg-1·d-1,分早晚2次服用,若無好轉,1周后可加量,每次增加10~20 mg·kg-1·d-1。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 以治療前后月發作次數作為評價指標。(1)控制:發作完全消失;(2)好轉:發作頻率減少50%~99%;(3)無效:發作頻率減少lt;50%;總有效率=〔(控制例數+好轉例數)/總例數〕×100%[4]。

1.3.2 腦電圖癲癇樣放電(IEA)情況 以腦電圖IEA評價腦電圖改善效果。(1)控制:IEA完全消失;(2)好轉:IEA減少25%~99%;(3)無效:IEA減少lt;25%;總有效率=〔(控制例數+好轉例數)/總例數〕×100%[5]。

1.3.3 發育商評估 在治療開始前及用藥6個月后采用GDS-C分別對癲癇患兒不同能區的發育進行評估,以各維度分值水平查找與其相當的月齡,從而計算出各維度的發育商。GDS-C由英國嬰幼兒及兒童發育研究協會(ARICD)基于2006年英文版修訂[6],于2009—2013年在北京、上海、香港、鄭州、天津、西安、昆明等7個地區完成中國常模研究修訂,適用于中國0~8歲兒童的發育評估,具有相關的知識產權,且有較好的信度、效度和理論依據。該量表可從運動、個人-社會、語言、手眼協調、表現、實際推理6個維度評估兒童精神神經發育情況,目前已在國內廣泛應用于評估兒童不同能區的發育情況〔發育商=(發育相當月齡/實際月齡)×100;發育正常:≥85分,臨界狀態:70~84分,發育遲緩:lt;70分〕。

1.4 質量控制 患兒均由經過專業培訓并取得資質的專業人員進行評估,所有測試在專用評估室完成,場地安靜整潔,通風采光良好,溫濕度適宜,受測兒童狀態良好,一人一室,家屬陪同。治療開始后對所有患兒進行半年以上隨訪,準確記錄患兒的一般資料、用藥類型、劑量、GDS-C評估數據等相關資料。

1.5 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 26.0進行數據分析。先對數據作正態性檢驗,符合正態分布的計量資料以(x-±s)表示,三組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗,組內治療前后比較采用配對t檢驗;計數資料以相對數表示,三組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癲癇患兒一般資料 83例局灶性癲癇發作患兒中男43例、女40例,平均月齡為(41.8±10.7)個月。三組患兒年齡、性別、病程、發作頻率、IEA比較,差異無統計學意義(Pgt;0.05),見表1。

2.2 三組患兒臨床療效比較 治療后,VPA組、OXC組、LEV組患兒臨床療效總有效率分別為92.6%、89.3%、92.9%,三組患兒臨床療效總有效率比較,差異無統計學意義(χ2=0.418,P=1.000),見表2。

2.3 三組患兒腦電圖IEA情況 治療后,VPA組、OXC組、LEV組患兒腦電圖IEA情況總有效率分別為88.9%、57.1%、89.3%,三組患兒腦電圖IEA情況總有效率比較,差異有統計學意義(χ2=11.152,P=0.004);其中OXC組患兒腦電圖癇樣放電情況總有效率低于VPA組和LEV組,差異有統計學意義(χ2VPA=6.984,P=0.008;χ2LEV=7.376,P=0.007),見表3。

2.4 受試兒童不同能區發育商比較 治療前,四組受試兒童各維度發育商比較,差異均有統計學意義(Plt;0.05);三組患兒各維度發育商均低于對照組,差異均有統計學意義(Plt;0.05);但三組患兒各維度發育商比較,差異均無統計學意義(Pgt;0.05),見表4。

治療后,三組患兒手眼協調、表現維度發育商比較,差異有統計學意義(Plt;0.05);LEV組患兒運動、個人-社會維度發育商高于VPA組,差異有統計學意義

(Plt;0.05);LEV組患兒個人-社會、手眼協調、表現維度發育商高于OXC組,差異有統計學意義(Plt;0.05);三組患兒語言、實際推理維度發育商比較,差異無統計學意義(Pgt;0.05),見表4。

與治療前相比,VPA組患兒治療后個人-社會、實際推理維度發育商均降低,差異均有統計學意義(Plt;0.05);LEV組患兒治療后個人-社會、語言、手眼協調、表現、實際推理維度發育商均升高,差異均有統計學意義(Plt;0.05)。三組患兒其余各維度發育商治療前后比較,差異均無統計學意義(Pgt;0.05),見表4。

3 討論

癲癇是兒童常見的神經系統疾病,指腦神經元異常過度同步化放電所導致的以短暫性、反復性、發作性為特征的慢性腦部疾病。長期頻繁、反復或嚴重的癲癇發作可導致腦細胞缺氧、腦結構損傷,甚至出現持久性的神經精神障礙,所以盡快控制患兒癲癇發作尤為重要。AEDs的應用是目前控制癲癇發作的最重要手段,正確選用合適的藥物和劑量,超過50%的患兒單藥治療即可達到無發作,但由于不同AEDs的作用機制不同,其對患兒可導致不同的不良影響。VPA、OXC、LEV是治療局灶性癲癇發作的一線藥物,作用機制分別為VPA通過增加腦內γ-氨基丁酸(GABA)水平[7-8],OXC主要是通過阻滯電壓依賴性鈉通道[9],LEV主要作用于突觸囊泡蛋白2A(SV2A)[10-11]等發揮抗癲癇發作作用,所以3種藥物對局灶性癲癇患兒不同能區的發育影響可能不同。

本研究采用GDS-C評估比較各組受試兒童治療前后不同能區的發育商,發現治療前與對照組比較,癲癇患兒各能區發育商差異均有統計學意義,但仍處于參考范圍,說明癲癇反復發作可影響患兒正常發育,其機制可能為癲癇發作時腦神經元的異常過度放電導致大腦神經元功能紊亂、神經元凋亡和壞死,從而影響患兒精神行為發育。語言領域下降更明顯,這可能是因為大腦語言功能區分布較廣泛,因此更容易受到損傷。此外,癲癇的反復發作使患兒常伴有心理問題,不愿與外界交流,更可能導致語言功能進一步下降[12]。

VPA作為廣譜AEDs,其抗癲癇發作的作用機制尚不完全明確,可能是通過多種機制、多種途徑共同達到控制癲癇發作的目的,目前對服用VPA是否影響癲癇患兒認知功能的結論不一。有研究結果發現,VPA對癲癇患兒的語言智商、操作智商、總智商均無顯著差異,認為VPA對認知功能無損傷[13]。一項動物性實驗研究顯示,VPA可抑制大鼠海馬細胞凋亡,拮抗海馬神經元損傷,改善大鼠學習和記憶能力,從而認為VPA可能有改善認知功能障礙的作用[14]。也有一些報道認為,VPA對癲癇患兒的認知功能有一定的損傷[15-18]。本研究結果顯示,VPA治療6個月后,患兒個人-社會、實際推理維度發育商較治療前均降低,其機制可能與VPA影響腦內抑制性神經遞質和興奮性神經遞質平衡有關。

與治療前相比,LEV組患兒個人-社會、語言、手眼協調、表現、實際推理維度發育商均升高。機制主要是LEV與腦內SV2A高選擇性結合,增加GABA的釋放,減少神經元異常放電,從而促進癲癇患兒各能區的發育[19-20]。OXC組各能區發育商治療前后差異無統計學意義。治療后,LEV組患兒運動、個人-社會維度發育商高于VPA組;LEV組患兒個人-社會、手眼協調、表現維度發育商高于OXC組。說明LEV相較于VPA及OXC,對癲癇患兒各能區的發育有一定的改善作用。

本研究對比分析VPA、OXC、LEV治療局灶性癲癇的療效,結果發現,三種單藥治療后總有效率均較高,且差異無統計學意義;證實VPA、OXC、LEV三種藥物治療局灶性癲癇對短期控制癲癇發作頻率效果均較好,且三者作用相當;VPA、LEV對IEA的抑制作用更為顯著,與既往報道相似[21-24]。值得注意的是,在OXC組中,有1例(3.57%)患兒治療后腦電圖IEA反而增多,與既往一項成年人癲癇的研究一致[25]。

總之,GDS-C可用于癲癇患兒不同能區的發育評估;VPA、OXC、LEV對短期控制兒童局灶性癲癇發作均有較好的治療作用,且療效相當;腦電圖改善方面,OXC劣于VPA和LEV;在對患兒不同能區發育的影響方面,VPA可能會對患兒產生不利影響,OXC影響不大,LEV可能有一定的改善作用。所以在局灶性癲癇患兒的藥物應用上要結合患兒具體情況恰當選擇,從而達到不僅控制發作,還要提高患兒發育水平的效果。

作者貢獻:白艷敏提出研究思路,負責研究方案的實施,統計分析,文章構思與設計,撰寫論文;賈天明負責研究可行性的分析;杜開先、陳豪、龔歡、李林、關靜負責實施具體試驗;白艷敏、喻盛遠、朱瑩瑩負責數據收集及整理;杜開先負責協調、文章最終版本的修訂與審校,監督管理,對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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(收稿日期:2023-02-27;修回日期:2023-03-25)

(本文編輯:康艷輝)

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