塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療膝關節骨性關節炎療效的Meta分析

胡翼安 洪浩威 潘杰 朱鳴智 黃利群 張連群

(1.廣州市正骨醫院藥劑科,廣東 廣州 510000;2.廣州醫科大學附屬第一醫院藥劑科,廣東 廣州 510000)

膝關節骨性關節炎(KOA)是導致老年人關節疼痛、功能喪失、致殘的最常見的退行性疾病。KOA的治療主要包括保守治療和手術治療。KOA的治療目標是緩解疼痛、恢復關節功能、延緩疾病進展并最終改善患者的生活質量。塞來昔布和雙氯芬酸鈉是臨床常用的COX-2抑制劑,其療效和安全性已被許多臨床研究證實。本研究檢索權威數據庫中塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療KOA的高質量臨床研究,嚴格按照Cochrane系統模型開展系統評價和Meta分析,客觀準確地評價了塞來昔布與雙氯芬酸鈉治療KOA的療效,并對其療效進行了比較,以期為臨床工作提供切實的詢證指導。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為隨機對照試驗(RCT),研究對象為應用塞來昔布和雙氯芬酸鈉治療的年滿18周歲患者,干預措施包括塞來昔布和雙氯芬酸鈉在內,研究至少包含一組所列藥物的兩兩對比,結局指標至少包括研究的一個關鍵結局指標,如治療效果、ESR、VAS評分、CRP水平和并發癥發生率。已排除非對照研究、隊列研究和回顧性研究;動物實驗、信函、病例報告和社論;數據存在明顯缺陷或無法提取所需數據的研究;使用其他藥物的研究(如,其他鎮痛藥物),可能影響治療期間的療效判斷。

1.2方法 檢索了7個數據庫,即PubMed、Cochrane對照試驗中心注冊庫、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國知網(CNKI)和萬方數據庫,檢索時間范圍為從建庫日期至2021年5月。在本研究中,使用以下單個或組合檢索詞進行文獻檢索:“celecoxib”、“diclofenac sodium”、“knee”、“osteoarthritis”and“arthritis”、“塞來昔布”、“雙氯芬酸鈉”、“膝關節”、“骨關節炎和關節炎”。

1.3質量評價 由兩人獨立進行文獻檢索、篩選、數據提取和異質性分析。如果有異議,需討論后達成一致,根據既定的搜索策略完成初步搜索,并閱讀摘要和全文,排除不符合納入標準的研究。治療效果以藥物治療后的總有效率表示,效率分為臨床控制、顯著進步、進步、無效。有效率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分(100%;總有效率=(臨床顯著改善人數)/總例數(100%)。

1.4統計學方法 采用Stata 14.0軟件對數據進行分析,采用Review Manager 5.3.5軟件評估納入研究的偏倚風險。根據研究提取數據的特征,連續變量數據表示為標準平均差(MD)及95%置信區間。分類變量的差異表示為比值比(OR)和95%CI。

2 結 果

2.1搜索結果和特征 初步檢查共獲得67項相關研究。對標題和摘要進行篩選后,獲得了115項相關性較大的潛在研究。根據納入和排除標準,排除了115項研究。最后,該Meta分析包括12項研究[1-12]。這些研究共納入1150人,所有納入研究的樣本量均>50。塞來昔布組共169人,雙氯芬酸鈉組1161人。關于評價指標,8項研究[1,3-8,12]選擇治療效果,12項研究[1-12]選擇并發癥發生率,5項研究[2-4,10,12]選擇VAS評分,1項研究[3]選擇Lequesne評分,1項研究[3]選擇WOMAC評分,4項研究[4,6,7,12]選擇ESR水平,2項研究選擇CRP水平[6-7]。見表1。

表1 納入研究的特征

2.2偏移風險評估 12項研究[5-16]提及隨機分組,其中9項研究[1-2,5-8,10-12]未提及,被評為風險未知;1項研究[3]提及根據入院順序分組,被評為風險高;兩項研究[4,9]根據隨機數字表提及分組,并被評為低風險;12項研究[1-12]未提及分配隱藏的方法,均被評定為風險未知;2項研究[9,11]提及設盲方法,被評為低風險,而其他10項研究[1-8,10,12]未提及設盲方法,被評為風險未知;2項研究提到了用于測量結果的設盲方法[13,15],將其評定為低風險;其他10項研究[1-8,10,12]未提及設盲方法,因此將其評定為風險未知;關于數據不完整,2項研究[9,11]缺乏數據,被評為高風險;其他10項研究[1-8,10,12]均具有完整數據,因此被評為低風險;納入的研究均未選擇性報告結果[1-12],因此將其評定為低風險;納入的所有研究的其他偏倚風險均被評定為未知(圖1～2)。

2.3Meta分析的結果 8項研究[1,3-8,12]選擇治療效果作為評價指標。Meta分析顯示具有良好的統計學同質性(χ2=8.46;I2=5.3%),因此采用固定效應模型。合并效應(OR=3.40,95%CI=2.5～5.32,P<0.001)。提示塞來昔布治療KOA優于雙氯芬酸鈉(圖3)。5項研究[2-4,10,12]選擇VAS評分作為評價指標。Meta分析結果顯示,聯合效應(SMD=-1.44,95%CI=2.15～0.60,P<0.001)。認為塞來昔布在降低VAS評分方面比雙氯芬酸更有優勢(圖4)。4項研究[4,6-7,12]選擇ESR作為評價指標。Meta分析顯示,聯合效應(SMD=-5.56,95%CI=2.05～9.06,P=0.002)。認為塞來昔布在降低ESR方面比雙氯芬酸更有優勢(圖5)。2項研究[6-7]選擇CRP水平作為評價指標。Meta分析結果顯示,聯合效應(SMD=-9.73,95%CI=15.75～3.72,P=0.002)。認為塞來昔布在降低CRP水平方面比雙氯芬酸更有優勢(圖6)。12項研究[5-16]選擇并發癥發生率作為評價指標。Meta分析結果顯示,合并效應(OR=0.34,95%CI=0.8～0.59,P<0.001),表明塞來昔布在減少并發癥方面比雙氯芬酸鈉更有效(圖7)。

3 討 論

KOA是世界上最常見的慢性進行性疾病之一,隨著人口老齡化,KOA將顯著增加醫療支出,給社會帶來巨大的經濟負擔。KOA的治療主要包括手術和非手術治療。手術治療包括膝關節鏡、截骨術、膝關節置換術等;非手術治療可以通過延緩疾病進展并改善膝關節功能,包括使用藥物控制疼痛(如NSAIDS)和物理治療。NSAIDS具有良好的抗炎、鎮痛作用,可以通過可逆性阻斷環氧合酶和脂氧合酶的途徑,以及通過阻斷前列腺素和白三烯等促炎劑來控制關節炎。選擇性COX-2抑制劑具有良好的抗炎鎮痛作用,但也會引起許多不良反應,羅非昔布因嚴重的胃腸道反應和心血管毒性于2004年退出市場[13]。藥物的安全性是臨床應用中的一個重要問題。膝關節骨性關節炎易發生于中老年人。大多數非甾體抗炎藥可刺激胃腸道,引起潰瘍,并影響腎功能和血小板。由于選擇性COX-2抑制劑不影響COX-1的活性,因此可減少COX-1抑制引起的胃腸道事件。對COX-2選擇性抑制劑的擔憂之一是它們會增加心血管風險。傳統的非甾體抗炎藥(如阿司匹林)對心血管系統有一定的保護作用。其選擇性地抑制血小板COX-1,從而減少TXA的合成,但不影響內皮細胞產生抗聚集PG和前列環素(COX-2介導)。COX-2選擇性抑制劑減少內皮細胞中前列環素的合成,從而增加血栓形成的幾率,從而導致心血管事件。非甾體抗炎藥引起的腎損害有四種類型:急性腎功能不全、急性間質性腎炎、慢性間質性腎炎和腎乳頭狀壞死。目前,非甾體抗炎藥腎損害的機制尚未完全闡明。根據現有證據,塞來昔布通過減輕疼痛、改善血液學指標(CRP、ESR)、降低并發癥發生率,對提高膝關節骨性關節炎的治療效果有積極作用。然而,研究方法的局限性對結論的可靠性有一定的影響。為了準確評價塞來昔布的有效性和安全性,未來需要更多具有統一測量和指導的高質量隨機對照試驗。

來自本文中12項的研究數據顯示,塞來昔布組的疼痛緩解和血液參數的改善優于雙氯芬酸鈉組。塞來昔布組療效優于雙氯芬酸鈉組。在疼痛緩解方面,塞來昔布組明顯優于雙氯芬酸鈉組。塞來昔布在改善血液學指標(CRP、ESR)方面似乎比雙氯芬酸鈉更有效。此外,塞來昔布治療膝關節骨性關節炎在減少并發癥方面優于雙氯芬酸鈉。

本文是在已發表文獻的基礎上進行的二次研究,不可避免地存在一定的局限性。首先,除了三個國家(英國、瑞典和印度)外,大多數收錄的研究都是在中國文獻中發現的,所以研究結果缺乏更廣泛的代表性。其次,納入研究的少數結果在測量方法上存在差異,這給解釋結果帶來了困難。此外,不同的試驗時間對系統評價的質量也有影響,表明今后類似的研究設計應更加規范。納入的研究在性別比例上存在差異,這影響了系統評價的結果。在今后的研究中,應增加生活質量量表作為評價塞來昔布和雙氯芬酸鈉療效的重要結局指標。

(本文圖1～圖7見封三)