實體腫瘤免疫檢查點抑制劑治療的影像學評估研究進展

摘要：近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在多種實體腫瘤治療領域應用卓有成效，但其引發的特殊應答模式和免疫相關不良反應降低了療效評價的準確性。影像學是評估腫瘤免疫治療的重要手段，不僅可以利用形態學和功能成像評價療效，又可結合人工智能技術提供獨特預測價值。本文探討了各種影像手段和人工智能技術在評估實體腫瘤ICI治療領域的價值以及相關研究進展。

關鍵詞：免疫治療；免疫檢查點抑制劑；影像學；人工智能

中圖分類號： R730.51；R730.44" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0610-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15832

Advances in Imaging-Based Evaluation of Solid Tumors Treated With Immune Checkpoint Inhibitors

YANG Shangying1，LIU Xinyu1，XUE Huadan1，JIN Zhengyu1，HE Yonglan1，LI Yuan2

1Department of Radiology，2Department of Obstetrics and Gynecology，National Clinical Research Center for Obstetric amp; Gynecologic Diseases，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding authors：HE Yonglan Tel：010-69159610，E-mail：heyonglan@pumch.cn；

LI Yuan Tel：010-69156068，E-mail：liyuan10833@pumch.cn

ABSTRACT：Immune checkpoint inhibitors have shown remarkable benefits in the treatment of solid tumors，while the occurrence of atypical response patterns and immune-related adverse events during treatment challenges the accuracy of therapeutic evaluation.Medical imaging is crucial for the evaluation of immunotherapy.It enables the assessment of treatment efficacy via both morphological and functional ways and offers unique a predictive value when being combined with artificial intelligence.Here we review the recent research progress in imaging-based evaluation of solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors.

Key words：immunotherapy；immune checkpoint inhibitor；imaging；artificial intelligence

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：610-618

近年來，以細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑、程序性死亡受體的配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在腫瘤免疫治療領域取得巨大成就，開啟了腫瘤治療的新時代［1-3］。影像學作為一種非侵入性檢查手段，被廣泛用于免疫治療患者的療效評估，但由于在免疫治療過程中患者會出現多種特殊應答模式和免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE），影像醫師想要準確評估仍頗具挑戰［4-5］。本文從形態學、功能性成像和人工智能輔助技術三個方面綜述各種影像手段和人工智能技術在評估實體腫瘤ICI治療領域的價值以及相關研究進展。

1 ICI作用機制

免疫檢查點通常指的是以CTLA-4、PD-1及PD-L1為代表的負性調控T細胞的蛋白［6］。位于T細胞表面的CTLA-4和白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）28均可與作為配體的CD80/CD86結合，在T細胞識別抗原后，作為共刺激分子的CD28可與配體結合進一步活化T細胞，但CTLA-4則發揮相反作用，同理PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用也能下調T細胞活性，因此免疫檢查點可作為腫瘤免疫逃逸的機制之一，ICI則可通過靶向抑制相應的免疫檢查點提高免疫系統對腫瘤的殺傷作用［7-9］。

2 ICI治療特殊應答模式

ICI突破了傳統藥物帶來的生存獲益，以既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）為例，經納武利尤單抗（ICI藥物）治療患者的5年生存率是多西他賽（傳統藥物）的5倍［10］。ICI治療腫瘤有著明顯優勢，但其特殊應答模式卻有兩大缺點：（1）在已有證據表明假性進展患者是ICI獲益人群的情況下，如果假性進展被誤認為真性進展，那么會導致過早停藥。（2）其他應答模式如超進展，該類患者一旦用藥反而會加速病情惡化。從而增加了不必要的用藥負擔。以下將詳細闡述各種特殊應答模式。

2.1 假性進展

有研究觀察到少數接受ICI治療的患者，其病灶在縮小或保持穩定之前可出現一過性的增大或新病灶，總體發生率約為6％［11-13］。活檢提示假性進展是由免疫細胞浸潤所致，而非腫瘤的真性進展，且假性進展患者預后優于發生真性進展患者［14］。早期準確識別假性進展有助于患者從ICI治療中持續獲益，但值得注意的是假性進展病灶縮小的時間不定，有的甚至大于6個月［15］。

2.2 超進展

超進展多指ICI首次治療后腫瘤加速生長的一種現象，發生率為4％～29％［16］。超進展發生機制尚未明確，有研究發現鼠雙微體基因2/鼠雙微體基因4的擴增和表皮生長因子受體的突變可能與超進展的發生有關［17-18］。超進展患者病情通常易惡化，且預后較真性進展患者更差。

2.3 分離反應與持久應答

腫瘤具異質性，不同病灶對治療的應答不同，分離反應指的是經ICI治療后，部分病灶縮小的同時另一部分病灶增長，有研究報道分離反應發生率為3.3％，且這部分患者預后較真性進展好［19-20］。值得注意的是部分患者在治療停止后仍可持久獲益，稱為持久應答，這對合理治療時長的選擇提出了挑戰，但遺憾的是目前相關機制尚不清楚［4］。

3 免疫相關不良反應

ICI在上調免疫系統活性的同時可能引發一系列的不良反應，也即irAE。一般按嚴重程度將irAE分為5級，各級別irAE的發生率在54％～76％之間，irAE可發生于任何器官，其中位發生時間通常在治療后的2～16周內，且最常累及胃腸道、內分泌腺、皮膚和肝臟［21-23］。多項研究指出irAE的發生可能與預后相關，以NSCLC為例，有研究者匯總了3項隨機臨床試驗的數據，發現在接受阿替利珠單抗治療的晚期NSCLC患者中，低級別irAE的發生與患者更長的總生存期（overall survival，OS）相關［24-25］。

4 基于形態學的影像學評估

4.1 實體瘤療效評價標準

實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version1.1，RECIST1.1）是目前臨床試驗中進行客觀療效評估的主要參考，其從病灶大小、數目等方面規定病灶測量的標準以評估腫瘤負荷，并將療效劃分為：完全緩解、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展和疾病穩定［26］。完全緩解和PR時病灶都會縮小，代表治療有效，可繼續給藥；病灶大小和數量基本不變視為疾病穩定，也可考慮繼續給藥；病灶增大或增多則視為疾病進展，需終止給藥；傳統上依賴于病灶大小變化的療效評估方法能較為可靠地評估化療藥物的療效，但當發生假性進展時，上述傳統標準不再適用，因此需要新標準滿足準確評估免疫治療療效的要求。

學者們基于相關臨床試驗數據，陸續提出免疫相關療效評價標準（immune-related response criteria，irRC）、實體瘤免疫相關療效評價標準、實體瘤免疫療效評價標準（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）和改良的實體瘤免疫療效評價標準等標準（表1）［27-30］。2009年制定的irRC的重要特征在于對疾病進展的判斷需通過間隔大于4周的連續影像學隨訪核實，且允許將一定的新發病灶納入總腫瘤負荷的評估，這意味著不再將治療后初次影像學評估的進展視作疾病進展而考慮終止治療，而是允許后續再次評估，以確認真正的疾病進展后才可終止治療［11］。有研究使用RECIST1.1和irRC分別評估了665例接受帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤患者的療效，發現RECIST1.1評估為進展、irRC評估為非進展的84例患者比二者均判斷為進展的177例患者的OS更長，這表明RECIST1.1可能會低估部分患者的療效［31］。irRC中病灶的測量參考先前的WHO實體腫瘤評估標準，以各靶病灶最大垂直徑的乘積之和作為腫瘤負荷，從而區別于RECIST所采納的單徑測量法。單徑測量法通過測量病灶的最大徑和淋巴結的短徑進行腫瘤負荷的評估，雙徑測量法誤差較大，影響評估的一致性和準確性［11，32］（圖1）。實體瘤免疫相關療效評價標準、iRECIST、改良的實體瘤免疫療效評價標準等在遵循RECIST1.1的單徑測量標準的基礎上，也允許一定間隔的影像學隨訪，對初次影像學進展作進一步評估，更好地保證數據的一致性和準確性。值得注意的是上述標準各有不同，如iRECIST將新發病灶作為新的靶病灶單獨評估，而不加入原腫瘤負荷進行評估，研究者應根據具體研究目的合理參考相關療效評價標準。

各評價標準針對假性進展做出了適當改變，仍具有一定的局限性：（1）評價標準未納入超進展等其他特殊應答模式進行評估［4］（表1）。（2）有些病灶的延遲應答導致假性進展識別困難，個別患者基于實體瘤免疫相關療效評價標準早期已被認定為進展，后期仍可發生應答［15］。（3）基于形態學的評估不夠全面［33］。因此，盡管各評價標準為全面評估免疫治療進行了積極探索，RECIST1.1仍作為現行臨床試驗中的主要框架（表1）。

4.2 超進展

超進展的評估至少需要2次治療前和1次治療后的影像學資料，不同文獻對其定義有所不同。Champiat等［34］將超進展定義為符合RECIST1.1進展標準的同時，腫瘤生長速率大于治療前兩倍。Kato等［18］則把進展時間考慮在內，將超進展定義為滿足以下條件：（1）發生影像學進展的時間小于兩個月；（2）腫瘤生長速率超過治療前兩倍；（3）以irRC作為參考標準，腫瘤負荷在治療后增加超過50％。

4.3 免疫相關不良反應

基于形態學的評估是目前影像學上irAE的主要評估方式，影像手段可檢出約74％的不良反應，但因影像表現多樣，且缺乏特異性，現有臨床需求難以得到滿足［35］。下面以免疫相關性肺炎為例描寫如下：（1）最為常見的表現為隱源性機化性肺炎模式，出現沿支氣管血管束和胸膜下分布的斑片實變影，并常伴磨玻璃影，部分還可出現反暈征；（2）少數病情嚴重患者可表現為急性間質性肺炎/急性呼吸窘迫綜合征模式，出現雙側彌漫分布的磨玻璃影和實變影；（3）其他還可表現為非特異性間質性肺炎或過敏性肺炎模式。非特異性間質性肺炎模式常表現為雙肺多發的磨玻璃影，伴不規則網格影及牽拉性支氣管擴張，以雙下肺受累為主，但一般不累及胸膜下區。小葉中心結節及馬賽克樣灌注則是過敏性肺炎模式的典型表現［36-37］。此外，部分irAE的影像學表現與疾病進展類似，如結節病樣淋巴結增大及肉芽腫病，可出現雙側縱隔和肺門的腫大淋巴結，或同時累及肺實質，形成沿支氣管血管束分布的結節影。因結節病樣淋巴結增大及肉芽腫病的影像學表現與原發疾病進展引起的多發轉移灶相似，鑒別診斷的難度明顯增大［5］。

5 基于功能性成像的評價

5.1 基于18F-FDG正電子發射計算機斷層顯像/計算機體層顯像的療效評價

18F-FDG正電子發射型計算機斷層顯像/計算機體層顯像（18F-FDG positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）可評估腫瘤病灶代謝功能。與RECIST1.1類似，既往的歐洲癌癥研究和治療組織制定的標準以及實體瘤PET療效評價標準無法精準評估免疫治療療效，故相繼提出實體瘤免疫療效PET評價標準、免疫治療PET評價標準等標準［38-39］。基于PET/CT的標準將治療療效劃分為：完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）、部分代謝緩解、代謝進展疾病、代謝穩定疾病。此外，類似iRECIST等標準，針對免疫治療而更新的標準也強調影像學隨訪對評估假性進展的重要性。

借助獲取的代謝信息，18F-FDG PET/CT在預測短期和遠期療效中具有一定應用價值。Wang等［40］前瞻性納入了58例接受新輔助ICI聯合化療的可切除食管鱗癌患者，發現兩個治療周期后的各種代謝參數，如最大標準攝取值、平均標準攝取值、腫瘤代謝體積均可有效預測完全病理緩解，其受試者工作特征曲線下的面積（area under the curve，AUC）分別為0.848、0.853、0.856。Dimitriou等［41］對104例接受ICI治療1年后仍未發生進展的轉移性黑色素瘤患者進一步進行了為期5年的隨訪，在治療后第1年分別以歐洲癌癥研究和治療組織制定的標準和RECIST1.1進行評估，比較了PET和CT對預測遠期臨床結局的差異，結果顯示，于第1年被評估為CMR的78例患者預后良好，其5年無進展生存率和總生存率分別為90％、96％。此外，PR+CMR和PR+非CMR的兩個亞組的5年無進展生存率存在明顯差異（88％ 比 59%）。這不僅意味著18F-FDG PET/CT能在早期階段預測遠期療效的同時為臨床醫師縮短用藥時長提供依據，同時也提示部分PR患者可能實際上并無可存活的殘余腫瘤組織，18F-FDG PET/CT可有效識別此類患者并為準確的療效評估提供幫助。

18F-FDG PET/CT在療效評估方面的重要作用已逐步得到重視，但由于費用相對昂貴、特異性較差等原因，且PET免疫療效評價標準及相關研究結果尚未在大型隊列得到驗證，故目前在臨床實踐中使用相對受限。

5.2 基于多參數磁共振成像的評估

多參數磁共振成像可通過多種序列從形態、微觀結構、血供等多方面對腫瘤進行定性和定量評價。Lau等［42］前瞻性地對15例轉移性黑色素瘤患者總計27個靶病灶進行縱向和橫向的對比分析，在基線、治療后第3周和第12周，借助T2加權成像、擴散峰度成像和動態對比增強磁共振成像分別從形態學、細胞密度和微觀異質性、血管重塑變化3個方面以及從患者個體水平和病灶水平2個層次進行了對比分析：（1）發現治療第3周時緩解患者和假性進展患者的中位平均水分子表觀擴散系數分別比基線水平增高了8.9％、48.0％（P＜0.05），提示了早期治療過程中病灶細胞密度的降低，12周的治療周期內并未觀察到平均水分子表觀擴散系數與腫瘤體積變化相關，說明早期病灶細胞密度的改變與體積變化無關。（2）在利用容積轉移常數分析腫瘤血管通透性時，作者于治療第12周發現，緩解病灶的平均容積轉移常數相對于基線水平降低了66.19％（P＜0.01），表明治療后腫瘤血管通透性的降低。（3）反映腫瘤微觀異質性的平均表觀擴散峰度在預測病灶應答方面不具有統計學意義的變化。

6 基于人工智能輔助技術的評價

盡管臨床上已開發多種生物標志物以篩選出可能的獲益人群，ICI的治療應答率僅為20％～40％［43］。影像組學可對影像圖像進行高通量特征提取，將醫學圖像轉換為高維、可挖掘和定量分析的信息，深度學習則能利用多層神經網絡結構自動學習數據特征，二者在創新影像標志物開發中具有重要價值［44-45］。目前人工智能輔助技術在ICI治療領域的相關研究多集中于黑色素瘤和NSCLC，展示了以下價值：（1）篩選ICI的受益人群；（2）預測治療療效；（3）識別假性進展；（4）識別irAE。

6.1 直接預測免疫應答和預后

Trebeschi等［46］對比分析203例NSCLC和黑色素瘤患者共計1055個原發灶和轉移灶的增強CT圖像，發現形態不規則、密度不均勻、邊界緊湊的病灶更易對免疫治療產生應答。使用封裝式特征選擇法以及隨機森林分類器構建的模型能較好地預測NSCLC患者肺部病灶和淋巴結轉移灶能否產生應答反應，測試集AUC分別為0.83、0.78。Mu等［47］分析146例NSCLC患者基線時18F-FDG PET/CT圖像后也得出類似結論，該研究將無進展生存期大于6個月的患者視為持續臨床獲益者，發現2個紋理特征（PET_SRLGE，KLD_SZE）和1個形態特征（CHDensity）與持續臨床獲益有關，提示密度不均勻的病灶更易產生應答。然而近期的研究卻得出相反結論，Ligero等［48］從85例不同類型實體腫瘤患者的基線CT圖像提取影像組學特征構建預測模型，發現密度均勻的病灶更可能產生應答；而Dercle等［49］回顧性地納入575例Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者，利用基線和治療后3個月的CT圖像提取影像特征構建預后預測模型，結果顯示密度不均勻的病灶與患者預后較差相關。從另一角度出發，Khorrami等［50］額外納入瘤周區域作為勾畫靶區，根據兩個中心139例晚期NSCLC患者ICI治療前后瘤內和瘤周CT影像組學特征的變化得到的影像組學標志物，可有效區分應答者和非應答者（兩個外部驗證集AUC分別為0.85，0.81），進一步觀察還發現瘤周Gabor濾波特征的變化與淋巴細胞的浸潤有關（P＜0.05），提示腫瘤周圍區域潛在的預測價值。上述均為回顧性研究，且部分研究納入的樣本量較少，故病灶影像特征與免疫應答和預后的確切關系有待在將來更大規模的前瞻性研究中進一步驗證。

6.2 關聯生物標志物用于間接預測免疫應答和預后

目前，數種生物標志物可用于預測患者對免疫治療的應答，包括PD-1/PD-L1、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）以及腫瘤浸潤性淋巴細胞等，其檢測主要依賴活檢、免疫組化和/或測序技術，但局部取樣較難反映腫瘤異質性和檢測結果存在差異會造成預測免疫應答和預后不準［43］。人工智能輔助技術能通過建立影像數據與生物標志物的關系，達到間接預測免疫應答和預后的目的。

PD-1/PD-L1是目前最具代表性的生物標志物［51］。一般情況下，病灶PD-1/PD-L1表達水平越高意味著其產生應答的可能性越大。Jiang等［52］回顧性分析了399例NSCLC患者的PET/CT圖像，發現12個從CT圖像中選擇的影像組學特征構建的PD-L1表達水平預測模型在不同的檢測試劑（SP-142、28-8）和不同表達水平（＞1％、＞50％）中均取得良好效能，預測模型對SP-142表達水平＞1％、＞50％的AUC分別為0.97、0.80；對28-8表達水平＞1％、＞50％的AUC分別為0.86、0.91。但該研究未納入患者生存數據，無法驗證該模型對預后的預測效果。Tian等［53］利用深度學習的方法，基于939例NSCLC患者的CT圖像構建了預測PD-L1表達水平的影像標志物，結果顯示該標志物能有效預測PD-L1＞50％的患者（測試集AUC=0.76），該研究還進一步分析了其與患者預后的關系，然而，在將另外94例接受免疫治療的患者根據影像標志物表達水平分為兩組后，卻發現影像標志物低表達水平的患者具有更長的中位無進展生存期（363 d比183 d，P=0.010），這樣的結果可能是納入樣本量不足和隨訪時間有限，且無法獲取中位OS而造成的。

TMB是腫瘤組織基因組區域每兆堿基對體細胞非同義突變的數目［54］。較高的 TMB意味著能產生更多的新抗原，而易于被免疫系統識別［55-56］。He等［57］通過深度學習方法將327例晚期NSCLC患者的CT圖像納入研究，以10個突變/每兆堿基對作為高TMB閾值，最終構建的TMB標志物具良好的預測效能（測試集AUC=0.81）。同時，外部獨立驗證集中123例接受ICI治療的患者可被上述TMB標志物劃分為高、低風險兩組，兩組患者生存期的差異具有統計學意義（閾值=0.61，P=0.030），進一步驗證了該標志物的預測價值。

瘤內淋巴細胞平均密度，特別是T淋巴細胞的豐度，與免疫應答相關［58］。Sun等［59］創新性地以RNA測序數據中CD8基因的表達水平評估病灶中浸潤性CD8細胞豐度，從135例接受抗PD-1/PD-L1單藥治療的晚期實體腫瘤患者治療前的增強CT圖像中提取了5個影像組學特征，并進一步聯合其他相關變量構建了浸潤性CD8細胞豐度的預測模型。模型性能在癌癥基因組圖譜相關數據集（AUC=0.67）和免疫表型數據集（AUC=0.76）中均得到驗證。研究還同時評估了該模型對治療應答和預后的預測性能，結果顯示，高分組患者中位OS明顯高于低分組（24.3個月比11.5個月，P=0.0081）。

6.3 識別假性進展

早期準確鑒別假性進展和真性進展，既可使假性進展者從ICI治療中持續獲益，又可避免真性進展者接受不必要的治療，進而避免irAE的發生。Basler等［60］利用多個時間節點的18F-FDG PET/CT圖像，分析了112例轉移性黑色素瘤患者的645個轉移灶，結果發現分形維度的增加和粗糙度的減少，也即紋理特征從均勻到不均勻的變化可提示真性進展的發生，這種基于CT圖像粗糙度特征變化值構建的邏輯回歸模型能較好地識別假性進展（AUC=0.78，敏感性0.89，特異性0.53）。

6.4 識別irAE

影像組學在早期識別和鑒別irAE的發生具有一定的應用價值，Mu等［61］利用146例NSCLC患者的18F-FDG PET/CT圖像提取相應影像組學特征，并聯合兩個臨床特征構建模型，發現其能有效預測高級別irAE（≥3級）的發生，測試集和前瞻性驗證集的AUC分別為0.92、0.88。Tohidinezhad等［62］則納入經ICI治療后出現肺炎的72例Ⅳ期NSCLC患者進行研究，發現基于CT圖像的影像組學模型可有效鑒別免疫相關肺炎和其他類型肺炎（AUC=0.83）。

6.5 局限性

影像學技術和人工智能技術高速發展一定會帶來精準醫學應用的快速發展，但目前這些技術仍有其局限性：（1）圖像采集參數、靶區勾畫以及特征提取軟件的不同造成的差異直接導致了特征提取結果的可重復性差［63-64］。（2）以采取多層神經網絡作為算法的深度學習為例，研究結果缺乏可靠解釋。（3）相關研究多為回顧性的單中心研究。因此，在免疫治療領域，上述影像組學和人工智能技術距離真正的臨床應用仍有一定距離。近年來，影像標志物標準化倡議已被提出旨在構建標準化的特征提取方案以應對特征重復性差的難題［65］。與此同時，隨著多中心合作模式的興起、聯邦學習等新技術的不斷發展，上述問題將得到進一步解決。

7 總結與展望

影像學是評估ICI治療療效不可或缺的手段，其既可捕捉病灶在治療過程中的宏觀和微觀變化，又能與人工智能技術相結合獲取肉眼無法辨認的信息并加以利用，從而為臨床制訂個體化策略提供幫助。然而，免疫應答特殊模式和irAE的存在，以及人工智能模型泛化能力不足、可解釋性差等問題阻礙著個體化精準評估的實現。相信隨著研究的不斷深入，未來可將影像學技術與人工智能相結合開發出ICI治療評估中的個體化精準評估解決方案。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 何泳藍、李源：選題提出和設計；楊尚穎：研究設計、文獻檢索和文章撰寫；劉新宇、薛華丹、金征宇、何泳藍、李源：論文修訂、質量控制和審查；所有作者均同意對研究工作誠信負責

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-09-07）