側腦室注射脂多糖對小鼠海馬依賴性空間記憶影響

［摘要］ 目的

探討脂多糖（LPS）側腦室注射對小鼠海馬依賴性空間記憶的影響。

方法 ①將14只3月齡野生型小鼠隨機分為對照組（6只）和LPS組（8只），分別側腦室注射3 μL的生理鹽水和1 g/L的LPS，隨后通過水迷宮實驗檢測小鼠的空間記憶能力。②選10只3月齡野生型小鼠進行水迷宮訓練，在第7天空間記憶形成后隨機分為對照組和LPS組（每組5只），分別側腦室注射3 μL生理鹽水和1 g/L 的LPS，并在第9天進行了訓練和測試。③用1 mg/L的LPS刺激小鼠BV2小膠質細胞，檢測促炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）的表達。

結果 水迷宮實驗顯示，在空間記憶獲取訓練階段，LPS組與對照組小鼠找到目標平臺的時間差異無顯著性，訓練時間和藥物品種無顯著交互效應（F交互=0.712，P=0.616 8）；在空間記憶形成測試階段，LPS組在目標象限的探索時間占比與其他象限的差異無顯著性（Pgt;0.05）；而在記憶形成后側腦室注射LPS則導致小鼠空間記憶的提取障礙（Plt;0.05）。LPS組BV2細胞不同處理時間TNF-α和IL-6的mRNA表達均明顯上調（Plt;0.05）。

結論 海馬炎癥可導致小鼠空間記憶的獲取和提取障礙，其機制可能與小膠質細胞激活有關。

［關鍵詞］ 空間記憶；神經炎癥性疾病；脂多糖類；小神經膠質細胞；海馬；小鼠，近交C57BL

［中圖分類號］ R338.64;R344

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）05-0633-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.157

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241105.1011.002;2024-11-05 13：54：52

Effect of intracerebroventricular injection of lipopolysaccharide on hippocampal-dependent spatial memory in mice

LIU Xiaomin， LIU Junru， YU Ming， CHANG Xuechun， ZHOU Yu， WANG Qiang

（Department of Rehabilitation， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

［Abstract］Objective To investigate the effect of intracerebroventricular injection of lipopolysaccharide （LPS） on hippocampal-dependent spatial memory in mice.

Methods A total of 14 wild-type mice， aged 3 months， were randomly divided into control group with 6 mice and LPS group with 8 mice， and the mice in the control group were given intracerebroventricular injection of 3 μL normal saline， while those in the LPS group were given intracerebroventricular injection of 1 g/L LPS. The water maze test was used to observe the spatial memory ability of mice. A total of 10 wild-type mice， aged 3 months， were selected for water maze training and were randomly divided into control group and LPS group after spatial memory formation on day 7， with 5 mice in each group. The mice in the control group were given intracerebroventricular injection of 3 μL normal saline， while those in the LPS group were given were given intracerebroventricular injection of 1 g/L LPS， and training and testing were performed on day 9. Mouse BV2 microglial cells were stimulated with 1 mg/L LPS to measure the changes in the inflammatory factors tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6）.

Results The water maze test showed that during the training phase for spatial memory acquisition， there was no significant difference in the time spent to find the target platform between the LPS group and the control group， with no significant interaction effect between training time and drug type （Finteraction=0.712，P=0.616 8）; during the test phase for spatial memory formation， the LPS group showed no significant difference in the proportion of exploration time between the target quadrant and the other quadrants （Pgt;0.05）; however， after memory formation， intracerebroventricular injection of LPS resulted in impaired retrieval of spatial memory in mice （Plt;0.05）. BV2 cells in the LPS group showed significant increases in the mRNA expression levels of TNF-α and IL-6 at different treatment times （Plt;0.05）.

Conclusion Hippocampal inflammation induced by LPS can lead to deficits in both acquisition and retrieval of spatial memory in mice， which may be associa-

ted with the activation of microglial cells.

［Key words］ spatial memory; neuroinflammatory diseases; lipopolysaccharides; microglia; hippocampus; mice， inbred C57BL

多種神經退行性疾病伴發的代謝紊亂和慢性中樞神經炎癥，可能會加重神經元病變和認知功能障礙［1］。海馬炎癥可以導致海馬依賴的學習和記憶能

力下降。研究發現，脂多糖（LPS）可直接導致海馬神經炎癥和神經元損傷［2］。LPS可以激活神經系統中的非特異性免疫反應，包括激活小膠質細胞和炎性細胞因子釋放［3］。多項研究表明，通過側腦室注射LPS可誘導小鼠海馬神經炎癥，導致小鼠空間學習和記憶能力減退，進而出現與衰老相關的進行性認知功能障礙［4-5］。但也有觀點認為，LPS神經炎癥對不同記憶障礙類型的影響可能有差異，需要進行更多的研究［6］。因此，本研究用小鼠側腦室注射LPS誘發海馬神經炎癥反應，探討海馬區域炎癥狀態對小鼠獲取和提取空間記憶的影響及其初步機制。現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 動物及其飼養 選擇健康SPF級3月齡C57BL/6小鼠，雄性，體質量（25±3）g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。將小鼠飼養于可自由飲水取食、室溫（20±2）℃、濕度（50±5）%、晝夜循環光照（12 h/12 h）的清潔環境中。實驗前將小鼠置于實驗室中進行環境適應。動物使用和管理經青島大學動物倫理委員會批準。

1.1.2 主要試劑及來源 LPS購自美國Sigma公司，生理鹽水購自山東齊都藥業有限公司，異氟烷購自深圳市瑞沃德生命科技股份有限公司，BV2細胞系購自中國科學院昆明細胞庫保藏中心，體積分數0.10胎牛血清和100 MU/L青霉素-10 g/L鏈霉素混合液購自美國Thermo Fisher Scientific公司。賽默飛PureLink RNA迷你試劑盒購自美國賽默飛世爾科技有限公司，Sbyr Green熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）試劑盒和RNA逆轉錄試劑盒均購自湖南艾科瑞生物工程有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 行為學實驗流程 ①14只小鼠側腦室埋管1周后，隨機分為LPS組（8只）和對照組（6只），分別側腦室注射3 μL的LPS（1 g/L）和生理鹽水2 d后進行曠場實驗；然后同法注射LPS和生理鹽水2 d后行水迷宮訓練和測試。②10只小鼠側腦室埋管1周后開始水迷宮訓練，在第7天空間記憶形成后隨機分為LPS組（5只）和對照組（5只），分別側腦室注射3 μL的LPS（1 g/L）和生理鹽水，2 d后再進行水迷宮測試。

1.2.2 側腦室微量注射 小鼠以體積分數0.04異

氟烷麻醉后置于腦立體定位儀上，頭部消毒后進行

側腦室埋管。按照行為學實驗流程設計的時間進行側腦室藥物注射。將微量注射器與聚乙烯管和內導管相連接。兩組先分別吸入1 g/L的LPS溶液和生理鹽水各8 μL，其余部分注入生理鹽水，然后將微量注射器固定在微推進器上。將內導管迅速插入外導管并保持穩定，以 1 μL/min 的恒定流量緩慢地將1 g/L的LPS溶液和生理鹽水各3 μL注入小鼠側腦室，留針10 min。休息1 d后進行后續實驗。

1.2.3 曠場實驗 小鼠按照文獻方法［7］進行曠場實驗，分析軟件自動給出小鼠進入箱中央區域的時間構成比，以及活動速度、頻率等指標。

1.2.4 水迷宮實驗 水迷宮由圓形水池、隱藏平臺和視頻跟蹤系統組成，用于評估小鼠空間學習記憶能力。訓練階段將平臺藏于水下，讓小鼠重復尋找以記住其位置。記錄小鼠從入水到找到平臺的時間，表示學習能力。測試階段移除平臺，分析小鼠在原平臺象限探索的時間構成比。

1.2.5 細胞培養 取6孔細胞培養板，每孔加入含有體積分數0.10胎牛血清和青霉素-鏈霉素混合液（100×）的DMEM培養液2 mL，

然后加入密度1×

106/L的BV2細胞2 mL，最后加入1 mg/L 的LPS溶液2 mL，置37 ℃、含體積分數0.05 CO2的細胞培養箱中培養。

1.2.6 細胞炎癥因子的實時熒光定量PCR檢測

分別于0.5、1.0、2.0、4.0和6.0 h收取培養的BV2細胞，使用賽默飛PureLink RNA 迷你試劑盒并按照其操作步驟提取細胞mRNA，用Nanodrop微量分光光度計測RNA的純度。按照逆轉錄試劑盒步驟將RNA逆轉錄為cDNA，用其作為模板進行實時熒光定量PCR反應。以Gapdh基因作為內參照，PCR反應引物及其序列見表1。Eppendorf熒光定量分析系統可自動生成CT值，可計算出目的因子IL-6和TNF-α的相對表達量。

1.3 統計學處理

采用Graph Pad Prism 8.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料數據以±s表示，

兩組均數比較使用雙尾t檢驗；對于單一自變量導致的多組均數比較，先采用單因素方差分析（One-way ANOVA），再采用Turkey’s多重檢驗進行兩兩比較；多因素均數比較首先使用雙因素或多因素方差分析（Two-way/Multiple ANOVA）， 再采用Turkey’s多重檢驗進行兩兩比較。檢驗水準α=0.05，以Plt;0.05表示差異有顯著性。

2 結 "果

2.1 海馬炎癥對小鼠焦慮與自發活動影響

LPS組和對照組小鼠曠場實驗的總運動距離、在中心的探索時間比較，差異均無顯著意義（Pgt;0.05）。見圖1A～C。提示LPS側腦室注射誘導海馬炎癥對小鼠自發活動及焦慮狀態無明顯影響。

2.2 海馬炎癥對小鼠空間記憶形成的影響

水迷宮軌跡檢測顯示，LPS組小鼠在4個象限的探索軌跡比較無差別，對照組的探索軌跡則集中在目標象限。見圖2A。水迷宮時間測試結果表明，在空間記憶獲取訓練階段， LPS組與對照組小鼠找到平臺的時間差異無顯著性。見圖 2B。雙因素方差分析顯示，訓練時間和藥物品種無顯著交互效應（F交互=0.712，P=0.616 8）；訓練時間的主效應顯著（F時間=10.890，Plt;0.000 1）；藥物品種的主效應不顯著（F藥物=0.260，P=0.619 1）。Turkey’s多重比較顯示，訓練中兩組小鼠找到平臺的時間比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。提示在海馬炎癥的條件下，兩種藥物處理對小鼠的空間學習能力無明顯影響，即海馬炎癥并未對小鼠的空間學習能力造成顯著影響。水迷宮檢測結果表明，對照組小鼠在目標象限的探索時間構成比顯著高于在其他象限，而LPS組在目標象限的探索時間構成比與其他象限的差異無顯著意義。見圖2C。雙因素方差分析顯示，藥物品種與不同象限無顯著的交互效應（F交互=2.441，P=0.075 6），藥物品種的主效應不顯著（F藥物=9.604e－012，Pgt;0.999 9）；不同象限的主效應顯著（F象限=12.300，Plt;0.000 1）。Turkey’s多重比較顯示，不用LPS處理時，目標象限的探索時間與其左側、右側和對側象限比較，差別均有統計學意義（P=0.018 4、0.0022、0.0010）。用LPS處理時，目標象限的探索時間與其左側、右側和對側象限比較，差別均無統計學意義（P均gt;0.05）。提示LPS側腦室注射小鼠未能形成穩定的空間記憶，即海馬依賴的空間記憶形成發生障礙。

2.3 海馬炎癥對小鼠提取空間記憶能力影響

水迷宮訓練和測試結果表明，10 只野生型小鼠第7 天在水迷宮訓練中找到目標平臺的潛伏期明顯縮短，在目標象限探索時間構成比明顯高于其他3個象限，差異均有統計學意義（F=18.840、37.390，

Plt;0.001）。Turkey’s多重比較顯示，目標象限的探索時間與其左側、右側和對側象限比較，差別均有統計學意義（P均lt;0.000 1）。見圖3A、B。提示野生型小鼠在空間記憶獲取過程中未受到明顯影響，它們具備正常的空間學習能力，并成功建立了空間記憶。在第9天測試中，對照組小鼠在目標象限探索時間構成比明顯高于其他象限，而LPS組各象限的探索時間比較差異無顯著性。見圖3C。雙因素方差分析顯示，藥物品種和不同象限有顯著交互效應（F交互=6.170，P=0.002 0），藥物品種主效應不顯著（F藥物=1.128e－009，Pgt;0.999 9），不同象限主效應顯著（F象限=14.950，Plt;0.000 1）。Turkey’s多重比較顯示，不用LPS處理時，目標象限的探索時間與其左側、右側和對側象限比較，差別均有統計學意義（P均lt;0.001）；用LPS處理時，目標象限的探索時間與其左側、右側和對側象限比較，差別均無統計學意義（P均gt;0.05）。提示在記憶形成后側腦室注射LPS則導致小鼠空間記憶的提取障礙。

2.4 LPS對BV2細胞TNF-α和IL-6表達影響

實時定量PCR檢測結果表明，與對照組相比，LPS組BV2細胞不同處理時間TNF-α和IL-6的mRNA表達均明顯上調。見圖4A、B。TNF-α表達的雙因素方差分析顯示，不同處理時間與藥物品種交互效應差異顯著（F交互=14.920，Plt;0.000 1），不同處理時間主效應差異顯著（F時間=25.010，Plt;0.000 1），藥物品種主效應差異顯著（F藥物=10.230，P=0.032 9）。Turkey’s多重比較顯示，與對照組相比較，LPS組在0.5和1.0 h的TNF-α表達上調最為顯著 （P=0.000 5、0.004 6）；在更長的時間點（2.0、4.0、6.0 h）TNF-α表達雖有所升高但差異不顯著（P均gt;0.05）。IL-6表達的雙因素方差分析顯示，不同處理時間與藥物品種的交互效應顯著（F交互=3.406，P=0.033 9），不同處理時間主效應顯著（F時間=3.143，P=0.016 9），藥物品種主效應不顯著（F藥物=4.870，P=0.092 0）。Turkey’s多重比較顯示，與對照組比較，LPS組在1.0 h的IL-6表達上調最為顯著（P=0.024 0），而在其他時間點（0.5、2.0、 4.0、6.0 h）表達雖有所升高但差異不顯著（P均gt;0.05）。提示LPS刺激可以激活BV2細胞。

3 討 "論

大量研究證據表明，記憶能力與海馬區神經炎癥水平密切關聯［8］。海馬是大腦中負責形成、鞏固和提取記憶的關鍵區域。海馬中的神經元、突觸以及神經環路在記憶編碼和檢索過程中起著至關重要的作用［9-10］。神經炎癥會產生大量細胞因子如IL-

1β、TNF-α等，這些細胞因子可誘發神經元凋亡、突觸丟失以及神經回路紊亂等［11-12］。多項行為學研究發現，海馬區域神經炎癥小鼠在空間學習記憶、工作記憶、情景恐懼等任務中表現出明顯的記憶缺陷。這些缺陷的程度往往與海馬區域炎癥反應的強度呈正相關［10，13］。本研究采用腦室內注射LPS的方法，成功建立了海馬區域發生神經炎癥反應的小鼠模型［14］。本文實驗結果顯示，與對照組相比，LPS組小鼠在評估其依賴海馬區域的空間記憶能力時，表現出明顯的記憶提取缺陷。提示LPS引發的海馬炎癥導致了空間記憶提取障礙。在水迷宮訓練期間，LPS組與對照組小鼠找到目標平臺的時間差異無顯著性。在經過1周水迷宮訓練后的空間記憶形成測試中顯示，對照組小鼠在目標平臺存在的特定象限進行了更長時間的探索，而LPS組小鼠則未顯示類似趨勢，未能形成穩定的空間記憶，即海馬依賴的空間記憶形成障礙，說明LPS誘導的海馬炎癥損害了小鼠的空間記憶，這和許多文獻的結果是一致的［15-17］。本研究在水迷宮訓練7 d后，將已經形成空間記憶的小鼠分為兩組，分別側腦室注射LPS和生理鹽水。在第9天小鼠水迷宮空間記憶提取的測試顯示，對照組在目標平臺存在的特定象限進行更長時間有目的的探索，而LPS組小鼠則無此表現，說明LPS側腦室注射小鼠表現出海馬依賴的空間記憶提取障礙。提示LPS誘發的海馬炎癥對空間記憶的損害主要是發生在記憶提取的過程，這是本文的一項新發現。

小膠質細胞是中樞神經系統中的免疫細胞，它們在神經調控中起著重要作用［18-20］。小膠質細胞通過與神經元、突觸以及其他膠質細胞相互作用，參與多種神經調控的生理和病理過程［21-23］。已有研究表明，在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，小膠質細胞在激活狀態下可以釋放大量炎癥因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6等，導致神經炎癥反應甚至炎癥級聯反應［24］。BV2細胞是一種常用的小鼠小膠質細胞系，常被用作體外小膠質細胞活化和炎癥反應的模型系統。BV2細胞對細菌內毒素LPS、Aβ蛋白等炎癥刺激有很好的反應性［25］。本實驗采用LPS刺激BV2細胞的結果表明，炎癥因子TNF-α和IL-6的表達明顯增加。而TNF-α和IL-6的產生可能是導致認知障礙的原因，說明海馬炎癥導致的空間記憶提取障礙可能與LPS介導的小膠質細胞炎性激活有關。本文結果還表明，在LPS刺激BV2細胞1.0 h之后的其他時點，兩組TNF-α和IL-6表達雖有上調但差異無顯著性。這可能是由于炎癥因子的產生和釋放是一個動態過程，隨著時間的推移其產生會逐漸減少，部分原因可能是由于其表達的積累能夠通過自身或鄰近細胞的受體激活反饋抑制機制。同時，持續的炎癥因子產生需要細胞消耗資源和能量，如果沒有新的激活信號，細胞可能會減少炎癥因子的產生，以節省資源和能量。細胞對LPS處理的反應取決于很多因素，包括細胞狀態、LPS濃度、細胞代數等，不同的實驗條件也會導致不同的結果。有研究表明，使用更低濃度LPS刺激BV2細胞TNF-α表達在3 h時達到峰值，之后其表達下降，這與本文結果也是基本相符的［26］。

海馬炎癥可能通過多種機制導致空間記憶障礙。這包括神經元損傷和死亡［27］、神經可塑性的減弱，以及神經遞質平衡的改變。促炎因子釋放可以干擾神經信號傳遞和神經再生過程，進而影響記憶形成和提取［28］。此外，炎癥還可能影響血-腦脊液屏障的完整性，使得更多的炎癥遞質進入大腦，進一步加劇神經的病理狀態［29，30］。

綜上所述，本研究結果顯示，LPS誘發的海馬炎癥對小鼠空間記憶的獲取和提取有顯著影響，其機制可能與小膠質細胞激活有關。這一結果有助于深入理解神經炎癥與認知功能及小膠質細胞的之間的關系，抑制小膠質細胞激活、減輕海馬炎癥可能為神經退行性疾病的記憶障礙治療提供新的靶點。本研究還有不足之處，只探究了海馬炎癥對小鼠空間記憶影響，未來研究中尚需探討其他腦區的炎癥對小鼠認知是否產生影響，從而進一步認識神經炎癥和認知功能以及小膠質細胞的關系。

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（本文編輯 于國藝）

［收稿日期］2024-02-21; ［修訂日期］2024-05-15

［基金項目］山東省自然科學基金面上項目（ZR2023MH0-51）；青島市自然科學基金原創探索項目（23-2-1-188-zyyd-jch）

［第一作者］劉曉敏（1998-），女，碩士研究生。

［通信作者］周宇（1973-），女，博士，教授，博士生導師。E-mail：zhouyu7310@163.com。王強（1964-），男，博士，教授，博士生導師。E-mail：wangqiang1954@qdu.edu.cn。