堿促進CO₂參與C-H鍵羰基化反應研究進展

摘 要：堿促進CO2參與C-H鍵羰基化反應因反應體系簡潔，最終產物重要而得到了較大的發展，但同時該類反應存在反應溫度高與堿用量大等諸多問題，因而系統地對此類反應進行總結和歸納對于問題的解決至關重要.基于此，將CO2參與的羰基化反應分為內酯化反應和內酰胺化反應2大類（其對應的產物分別為酯類和內酰胺類雜環化合物），并依次對各類反應的最新研究進展進行綜述，以期為該領域的研究和發展提供借鑒，并在最后對該領域的發展提出了展望.

關鍵詞：二氧化碳；羰基化；內酯化反應；內酰胺化反應

中圖分類號：TQ253.2;TQ460.1

文獻標志碼：A

0 引 言

二氧化碳（CO2）是一種溫室氣體，同時也是一種無毒、豐富且可回收的C1合成子.由于CO2具有熱力學穩定性和動力學惰性，因此，CO2的利用具有一定的挑戰性.羰基化合物廣泛存在于天然產物和藥物分子中，是一類重要的結構，而羰基化反應一直被認為是構建該類結構最重要的方法之一.目前，光氣（三光氣）和一氧化碳（CO）是主要用于羰基化反應的試劑［1-2］，如圖1（A）所示.

然而，高毒性的CO及與其配套使用的當量氧化劑在羰基化反應中不可避免地會帶來環境和安全問題，進而限制了其在工業中的應用.相較于CO，CO2不僅更為安全綠色，且分子中的碳有著更高的氧化態，可以作為CO和氧化劑的組合試劑在羰基化反應中被使用，即CO2 = CO + ［O］［3］，從而極大地提升了反應的安全性和應用潛力，如圖1（B）所示.雖然CO2的結構看起來簡單，但要切割強C=O鍵實現羰基化反應存在著巨大挑戰.鑒于CO2參與的羰基化反應的重要性及其目前所面臨的諸多問題，同時也考慮到羰基化合物在有機合成中的重要地位，本文將系統總結堿促進CO2參與C-H鍵羰基化的最新研究進展，分別對CO2參與內酰胺化反應和內酯化反應進行分類介紹（對于涉及過渡金屬催化的羰基化反應，本文只簡單介紹有相關性的轉化），同時對于每類反應重點分析不同C-H鍵對反應的影響，并探討了各個反應的特點、可能的機制及該領域未來的發展前景.

1 內酰胺類雜環化合物的合成

含有內酰胺結構的雜環化合物廣泛存在于藥物及天然產物中，其本身也是重要的有機合成中間體［4］，如圖2所示.

目前針對該類結構的構建方法較多，其中通過C-H鍵內酰胺化法來構建該類化合物具有簡潔高效的特點，并且合成過程中所需底物較容易得到.羰基化法所涉及的羰基源主要包括CO、CO2和三光氣等.其中，將CO2作為羰基源更為綠色安全.目前通過堿促進CO2參與C-H鍵內酰胺化反應的例子仍相對有限，其反應類型主要涉及烯基C（sp2）-H鍵、芳香C（sp2）-H鍵和烷基C（sp3）-H鍵的內酰胺化反應，同時包括與這些反應相關的串聯反應.本文將系統介紹CO2參與C（sp2）-H鍵和C（sp3）-H鍵相關的內酰胺化反應的相關研究進展.

1.1 C（sp2）-H鍵內酰胺化反應

2016年，Zhang等［5］報道了一種新穎的堿促進CO2參與烯烴及活性芳香C（sp2）-H鍵內酰胺化反應.該方法從易得的鄰氨基苯乙烯類化合物出發，采用常壓CO2作為羰基化試劑（見圖3），通過簡單的堿促進就可以實現底物的內酰胺化，這一方法避免了當量的氧化劑和有毒的CO使用，且過程中無需過渡金屬催化，具備極其簡潔高效的特點.通過該方法，該課題組成功地合成了一系列喹啉酮類化合物和多雜環化合物，這些化合物在制藥行業中具有潛在的應用價值.此外，該方法還可以應用在一些有價值的中間體和生物活性化合物方面，包括文殊蘭定堿和替吡法尼等關鍵中間體.

通過一系列對照實驗和機制實驗，作者認為異腈酸酯是該反應中的重要中間體，同時也提出了反應的可能機制，具體如圖4所示.

后續Li等［6］通過計算進一步對反應機制進行了探索，并推測該反應經歷了3個階段：首先，C-N鍵的構建，生成氨基甲酸酯;其次，氨基甲酸酯脫氧生成異腈酸酯中間體6;最后，分子內環化和氫遷移生成最終產物4.其中，第2階段氨基甲酸酯脫氧是整個反應速率的決定步聚，堿在克服第1和第3階段的能量瓶頸方面非常重要.

上述反應雖然適用于多種烯烴及活性較高的芳香C（sp2）-H鍵的內酰胺化反應，但對于較為惰性的芳香C（sp2）-H鍵的內酰胺化反應則不適用，原因可能是形成異腈酸酯中間體后，單純的加熱及堿促進過程不足以克服相關的能壘，從而無法實現對惰性芳香C（sp2）-H鍵的活化或是后續的電環化關環.針對此類問題，Wang等［7］通過有機堿和三氟甲磺酸甲酯（MeOTf）的協同作用，巧妙地實現了CO2參與惰性芳香C（sp2）-H鍵內酰胺化的反應，如圖5所示.

該反應同樣是經過異腈酸酯中間體實現的，如圖6所示.在MeOTf的作用下，底物與1，5，7-三疊氮雙環（4.4.0）癸-5-烯（TBD）-CO2加合物反應生成氨基甲酸甲酯9，隨后在高溫下脫去甲醇（MeOH）分子，生成芳基異腈酸酯10;然后，MeOTf甲基化10得到一個高活性的碳正離子中間體，碳正離子中間體進攻鄰位苯基生成6-甲氧基菲啶11；最后通過酸化得到所需產物8.但該反應對于含吸電子基團的底物效果不太理想.

值得一提的是，Gao等［8］后續采用銠催化體系，同樣成功實現了CO2參與惰性芳香C（sp2）-H鍵內酰胺化反應，如圖7所示.由于反應涉及過渡金屬催化羰基化反應，本文在此不再重點討論.

在上述2種情況下，C-H鍵與CO2的內酰胺化反應需要制備鄰烯基苯胺或鄰芳基苯胺作為底物.這其中一個值得關注的問題是，能否通過串聯反應從更為簡單的原料原位生成內酰胺化所需的底物.在此考慮下，2016年，Sun等［9］成功開發了鈀催化的三組分串聯反應，該反應以N-甲苯磺酰腙、2-碘苯胺和CO2為起始原料，通過原位生成鄰烯基苯胺類化合物，從而一步完成了CO2參與的內酰胺化反應.

1.2 C（sp3）-H鍵內酰胺化反應

相對于報道較多的CO2參與C（sp2） -H鍵內酰胺化反應，CO2參與C（sp3） -H鍵內酰胺化反應則更具挑戰性，相關的報道也較為少見.2020年，本課題組報道了CO2參與吡啶胺中C（sp3） -H鍵內酰胺化反應，并成功合成了重要的嘧啶酮類化合物［10-11］，如圖8所示.與以往鈀催化下酮亞胺與CO內酰胺化反應不同［12］（見圖9），該反應采用了經典的堿催化體系，無需過渡金屬和氧化劑，極大地提高了反應的可操作性和原子經濟性.

機制研究表明，該反應過程中，羧酸中間體和酯在環化反應中均發揮著重要作用，促成了所需產物的形成，特別是酯的生成需要較高的反應溫度，因此其被認為是關鍵的中間體之一 ，如圖10所示.

基于對反應機制的深入研究及之前的相關報道，Chen等［13］提出了可能的反應途徑，如圖11所示.在叔丁醇鋰（LiOtBu）的存在下，起始原料首先生成碳負離子中間體12a-1，并進一步與CO2反應生成羧酸中間體12a-2和12a-3.12a-3有著較高的活性，可與LiOtBu共同作用生成12a-4，然后在堿的存在下環化生成最終產物13a.此外，通過中間體12a-5生成最終產物的途徑也是有可能的.

總之，內酰胺化反應作為一類非常重要的反應，其產物通常是內酰胺等含氮雜環化合物.該類雜環結構具有良好的穩定性，在材料科學領域有著廣泛的應用前景.

2 內酯類雜環化合物的合成

含內酯化合物也普遍存在于自然界中，是許多生物活性分子的關鍵母核.因此，實現C-H鍵的內酯化反應同樣具有重要的意義.然而，此前實現這類羰基化的試劑主要受限于劇毒的三光氣和CO.考慮到CO2作為羰基源具有的眾多優勢，將其應用于內酯化反應具有重要的潛力.該類轉化同樣分為烯基C（sp2）-H鍵、芳香C（sp2）-H鍵及烷基C（sp3）-H鍵的內酯化反應.本文將系統介紹CO2參與C（sp3）-H鍵和C（sp2）-H鍵相關的內酯化反應的相關研究進展.

2.1 C（sp3）-H鍵內酯化反應

2015年，Zhang等［14］報道了一種新的無過渡金屬催化的C（sp3）-H鍵內酯化反應，該反應以1，8-二氮雜雙環十一碳-7-烯（DBU）為堿，在CO2參與下實現了鄰羥基苯乙酮和鄰氨基苯乙酮的C（sp3）-H鍵羰基化反應，如圖12所示.這種轉化的驅動力主要依賴于原位形成的β-酮酯與束縛的氧和氮親核試劑進行環化反應，從而形成穩定的雜環化合物，而DBU作堿一方面可以提供足夠的堿性促進該反應，還可以較好地活化CO2，這也為反應的順利進行提供了條件.

受到這些結果的啟發，2016年，該課題組繼續開發了氟化銫（CsF）促進丙烯酮與CO2的羧化環化反應，成功地實現了CsF促進丙烯基酮環化羰基化反應，這也是CO2參與C（sp3）-H鍵的內酯化反應，所不同的是產物為另一類重要的雜環分子α-吡喃酮［15］，如圖13所示.

2.2 C（sp2）-H鍵內酯化反應

2013年，Sasano等［16］首次開發了鈀催化CO2參與鄰烯基酚芳香C（sp2）-H鍵的內酯化反應，并成功合成了多種香豆素結構.

考慮到咪唑［1，2-a］吡啶骨架化合物的重要生物活性，2017年，Zhang等［17］成功開發了叔丁醇鉀（KOtBu）促進CO2參與鄰芳基（見圖14）及鄰烯基苯酚（見圖15）的內酯化反應，以中等到較好的收率生成了香豆素衍生物.這種轉化具有底物范圍廣與官能團兼容性好的特點.

同時，該課題組提出了一種可能的反應機制（見圖16）.化合物21與KOtBu通過去質子化形成酚鉀25，其可以與CO2或CO2和KOtBu原位生成的加合物（例如KOCO2tBu）反應得到碳酸單酯中間體26；然后，進一步進行類似的過程得到混合酸酐中間體27；在堿的輔助下經過分子內親核攻擊，得到所需的類香豆素產物22.但從反應機制中也可以發現，內酯化過程中，C（sp2）-H鍵需要一定的活性，否則單純依靠堿是無法實現關環的.

然后，本課題組與余達剛課題組進一步將注意力轉向烯酰胺這類重要的有機合成原料，該化合物在強堿存在下顯示出較高的親核性.如果用CO2為羧基源，對烯酰胺中的C（sp2）-H鍵進行羧化反應，并隨后進行環化，可以構建重要的噁嗪酮結構［18］，如圖17所示.

通過嘗試，本課題組通過一鍋2步的方法實現了該類轉化，值得強調的是，額外的酸和酸酐對于促

進羧化后的環化至關重要.經過一系列的機制研究，得出了如圖18中所示的可能反應途徑.叔丁醇鈉（NaOtBu）使烯酰胺發生脫質子化反應生成烯酰胺陰離子，該陰離子可與CO2反應形成羧酸鹽，然后在酸和酸酐的存在下，通過酸化和環合得到所需產物.

對于更為惰性的底物而言，目前尚未發現單純堿促進CO2參與惰性芳香C（sp2）-H鍵內酯化反應的相關報道，而在已有研究中，只有幾例通過過渡金屬催化而成功實現該類反應的案例，但即使在過渡金屬催化下，依然需要較高的溫度和較強的堿度［19-20］.總之，CO2參與內酯化反應在收率方面表現出良好的結果，形成類似于香豆素和吡喃酮等重要的內酯類雜環化合物，然而，目前的反應條件仍較為苛刻，因此需要進一步進行完善和發展.

總體而言，CO2參與內酰胺化反應主要導向內酰胺類含氮雜環化合物的形成，而內酯化反應則產生內酯類雜環化合物（例如香豆素結構）.本文對這2類反應的最新研究進展進行了綜述，深入探討了反應機制、影響因素及在有機合成中的潛在應用，為未來該領域的研究方向提供了參考依據.

3 結 語

近年來，堿促進CO2參與C-H鍵羰基化反應已有了較大的發展，且有可能成為構建含羰基雜環化合物的重要方法.該方法與CO參與的羰基化反應相比，具有更高的安全性和更綠色的轉化特點，這對于進一步的工業化應用具有重要意義.然而，CO2參與的轉化依然存在諸多問題，如反應需要高溫和強堿等條件，且堿促進這類轉化主要集中在活性較高的底物上，對于較為惰性的底物表現不佳，這也在一定程度上限制了該類反應的進一步應用.為克服相關的問題，堿與過渡金屬結合實現CO2參與C-H鍵羰基化反應也得到了較好地發展，但依然需要較高的溫度和較強的堿來促進反應的進行，且過渡金屬的殘留問題也會對反應的進一步應用造成一定的影響.

基于上述問題，開發更為綠色和高效的反應體系顯得非常必要，當前光催化和電催化發展迅速，若能將光催化和電催化引入到堿促進CO2參與C-H鍵羰基化反應中，實現在較低溫度下和更為惰性底物情況下的轉化，將有可能成為該領域未來發展的方向.

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（責任編輯：伍利華）

Progress in Study of Carbonylation Reactions of C-H Bonds Involving CO2 Promoted by Alkali

XIE Xiumei1，CHEN Xueling1，LI Junjie1，QIN Jing1，

GONG Shaoxuan1，JING Fangzhou1，ZHANG Zhen1，2

（1.School of Mechanical Engineering，Chengdu University，Chengdu 610106，China;

2.Engineering Research Center of Resource Exploitation and Utilization of Sichuan-Xizang

Characteristic Medicinal Plant，Chengdu University，Chengdu 610106，China）

Abstract：

The carbonylation reaction of C-H bond involving CO2 promoted by alkali has gained great development due to the simplicity of the reaction system and the importance of the final product.However，there are still many problems to be solved，such as high reaction temperature and the use of a large amount of alkali.Therefore，a systematic summary and the generalization of this type of reaction is essential for the solution to these problems.Based on this，this paper categorizes the carbonylation reactions involving CO2 into two major types：lactonization reaction and lactamization reaction （resulting in ester and cyclic amide compounds，respectively），and provides a comprehensive review of the latest research progress for each type of reaction.It is hoped that this will provide necessary help and reference for the research and development in this field.Finally，at the end of the article，the development in this field is analyzed and prospected.

Key words：

carbon dioxide; carbonylation; lactonization reaction; lactamization reaction

收稿日期：2023-05-27

基金項目：四川省自然科學基金面上項目（2022NSFSC0200）；四川省科技創新苗子工程項目（MZGC20230100）

作者簡介：謝銹玫（1999—），女，碩士研究生，從事有機合成及其在材料中的應用研究.E-mail：1478090094@qq.com

通信作者：張 振（1985—）男，博士，副教授，從事有機合成和藥物合成研究.E-mail：zhangzhen1@cdu.edu.cn