中藥聯合早期胰島素泵強化治療2型糖尿病研究進展*

唐瑩,姜迎宏,李周泉,李慧,楊莉君,殷麗平

1.成都中醫藥大學,四川 成都 610075; 2.成都中醫藥大學附屬醫院,四川 成都 610075

隨著人們的生活質量提高,飲食結構愈加豐富,熱量攝入增多,加上運動過少、生活作息不規律,導致了多種代謝性疾病的發生,其中以糖尿病最為常見。糖尿病以慢性高血糖為主要特點,分為1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病,其中T2DM占比高達90%以上[1-2]。長期高血糖狀態對患者機體各個組織、器官細胞產生一系列慢性損害,導致慢性并發癥的發生,對人體生命健康構成嚴重威脅[3-5]。目前,T2DM的治療方式包括健康宣教、生活方式干預及藥物治療等,在藥物治療方面,中藥和西藥均取得了較好的臨床療效[6]。皮下多次注射胰島素是臨床上常見的給藥方式,隨著醫學的進步,通過胰島素泵定時、定量注入胰島素成為新的選擇,二者均可有效治療T2DM,但胰島素泵在強化治療方面效果更為顯著,且安全性較高[7-8]。隨著中醫藥事業不斷向前發展,多種中藥及復方已被證實具有良好的降血糖功效,在防治糖尿病及其并發癥方面意義重大[9-11]。有學者提出[12-14],多種中藥及其復方制劑可發揮與胰島素相似的作用,并能改善胰島β細胞功能,緩解胰島素抵抗,以達到降血糖的目的。近些年,運用中西醫結合診療思路治療T2DM逐漸普及,且總體療效優于單純的西醫治療,能更好地改善患者血糖水平[15]。本文總結分析中藥聯合早期胰島素泵強化治療T2DM的臨床研究,以期為T2DM的防治提供更佳的診療思路。

1 2型糖尿病的概述

1.1 中醫病機糖尿病屬中醫學“消渴”“消癉”“三消”等范疇,在《黃帝內經》不同篇章中又有“肺消”“風消”“消中”“熱中”等不同的稱謂[16-20],本病的發生與先天稟賦不足、飲食不節、情志失于調暢、房事無度及倦怠等多種因素有關[21]。《靈樞·五變》記載:“五臟皆柔弱者,善病消癉。”五臟皆虛,精液匱乏,此即稟賦不足,是導致消渴的重要內因,尤以陰虛體質最易患病。飲食不節,喜食肥甘厚味,致使脾胃受損、運化失職,蘊積生熱,耗損津液,則病為消渴;情志不遂,氣機不暢,郁而化火,內灼津液,故發為消渴;房事無度,耗損腎精,虛火內生,亦發為消渴。歷代醫家總結消渴病機主要為陰津耗傷、燥熱內盛,以陰虛為本,燥熱為標,病變可涉及五臟六腑,但以肺、胃、腎為主,腎為關鍵[22-25]。消渴日久,陰損及陽,氣血津液代謝失常,臟腑功能失調,則痰濕、瘀血積聚于內,阻滯經絡,癰疽、眼疾、心腦血管病等并發癥隨之而來[26-28]。

1.2 西醫病理T2DM的發病機制較為復雜,目前多數學者認為T2DM的發病機制主要分為胰島素缺乏和胰島素抵抗,胰島素抵抗被認為是大多數T2DM病程的起始[29]。基于胰島素抵抗,若胰島β細胞能代償性分泌胰島素,則血糖可維持在正常范圍,若失于代償,則逐漸出現糖耐量受損和空腹高血糖,T2DM由此發生[30-31]。

2 中藥治療

2.1 單味中藥研究表明,部分單味中藥可促進胰島分泌、延緩腸道碳水化合物的吸收、提高外周組織葡萄糖利用率及改善機體對胰島素的敏感性,從而預防和延遲T2DM的發生,降低進展成為T2DM的風險[32-33]。中藥中含有多種活性成分,從目前的研究現狀來看,中藥發揮降血糖功效所含有的活性成分以黃酮類、皂苷類、多糖類、生物堿類最為多見。龍眼葉首載于《滇南本草圖說》,具有清熱發表、燥濕解毒的功效[34-35]。梁潔等[36]研究發現,龍眼葉發揮降血糖的作用機制可能與其乙酸乙酯提取物可修復受損胰島β細胞的功能、降低炎性因子水平、緩解胰島素抵抗、抗脂質過氧化等有關。目前,關于絞股藍降血糖作用機制的研究聚焦于皂苷類、多糖類、粗提物及其復方,經過抑制糖苷酶活性、減少胰島素抵抗、增加機體對胰島素的敏感性、抗氧化、調節糖脂代謝及腸道菌群等多途徑發揮作用[37-38]。諸夔妞等[39]研究發現,絞股藍總皂苷能顯著降低模型大鼠的血糖水平,提高胰島素敏感性。此外,王榮等[40]發現,長梗絞股藍及絞股藍總皂苷均可降低血脂水平、保護肝臟。桑葉含有多糖類、黃酮類、生物堿類和植物甾醇類等多種降血糖成分[41]。有臨床研究表明[42-43],桑葉除降血糖外還能改善糖脂代謝。段鈺卉等[44]發現,桑葉總黃酮不僅可降低大鼠血糖水平,還可在一定程度上改善肝臟的脂質代謝。山藥又稱為“淮山”“大薯”等,既可作為食物,又可入藥,最早見于《神農本草經》。清代醫家張錫純善用山藥,在《醫學衷中參西錄》中記載以薯蕷飲治療陰虛勞熱,以薯蕷粥治療泄瀉。現代藥理學研究證實,山藥具有降低血糖及血脂、改善胰島功能、調節免疫功能等多種作用[45]。何晶晶等[46]從山藥的抗炎、促進機體免疫調節等方面著手,總結其通過食療方法對T2DM慢性低度炎癥產生的影響,提出今后對山藥的研究可從未病先防、既病控制兩個方面入手,從而改善T2DM的炎性反應。楊麗寧等[47]基于網絡藥理學探討山藥治療2型糖尿病的作用機制,發現山藥可通過調節細胞炎癥反應、調控細胞凋亡直接或間接發揮治療T2DM的作用。丹參首載于《神農本草經》,含有上百種活性成分,具有抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化、抗炎、保護心血管、免疫調節等作用[48]。有學者基于網絡藥理學對丹參的作用機制進行研究,提出丹參是通過多成分、多靶點、多通路防治T2DM及其并發癥[49-50]。

2.2 中藥復方中藥復方是指由兩味或兩味以上的中藥組成,按理法方藥的配伍原則所組成,其作用機制具有多靶點、多層次的特點[51-52]。葛根芩連湯出自《傷寒論》,具有解表清里、清利濕熱之功效。葛亞梅等[53]通過計算機檢索數據庫,對21篇文獻進行Meta分析,發現葛根芩連湯具有調節糖脂代謝、改善炎癥和胰島素抵抗、降低不良反應發生率等作用。鄭美思等[54]基于網絡藥理學對金匱腎氣丸中8味中藥的活性成分及其靶點集進行分析,提出腎氣丸治療T2DM的作用機制與改善胰島素抵抗、穩定血糖水平、抗炎癥反應、抗心腎纖維化、抑制氧化應激等方面有關。石春香等[55]研究發現,玉液湯加減能改善T2DM患者的氣陰兩虛癥狀,還可以降低血糖及血脂水平。有研究者基于腸道菌群失調探討T2DM的發病機制,提出七味白術散能通過調節腸道菌群,改善胰島素抵抗,而發揮治療糖尿病的作用[56-57]。中藥復方是中醫“辨證論治”在中藥組方中的體現,針對復雜的病情進行綜合治療,此即中醫的“整體觀”。

3 西醫治療

對于T2DM需要多種方式聯合治療,降血糖的同時,還需兼顧其并發癥,對血脂、血壓和體質量進行把控,必要時實行抗血小板治療[58-59]。

3.1 基礎治療生活方式干預是重要的基礎治療措施,包括控制飲食、規律作息、適當鍛煉及戒煙戒酒等,尤其是T2DM早期患者,更應重視生活方式管理。

3.2 藥物治療僅通過規律生活方式不能有效控制T2DM患者的血糖水平時,應聯合使用降血糖藥物。T2DM的藥物治療主要包括口服類和注射類藥物[60]。目前,臨床上最常用的注射類藥物是胰島素,其給藥方式分為多次皮下注射和胰島素泵持續皮下注射輸注兩種。

3.3 早期胰島素泵強化治療相較于多次皮下注射胰島素,通過胰島素泵持續注入胰島素治療糖尿病的效果更佳,胰島素的使用劑量更少,血糖達標所需要時間更短,低血糖等不良反應的發生率更低,且能改善胰島β細胞的功能[61-63]。此外,有臨床研究表明[64-65],胰島素泵強化治療在促進胰島細胞功能恢復的同時,能將患者血糖及血脂的水平控制在一個相對正常的范圍,從而延緩并發癥的發生。T2DM早期患者的胰島β細胞功能損壞一般不嚴重,解除“糖毒性”后,細胞功能可得到一定程度的改善[66-67]。短期內采用胰島素泵強化治療,對不同時期的T2DM患者均有較好療效,但由于初診患者的β細胞功能具有可逆性,病程較短的T2DM患者獲益更多[68-69]。

4 中藥聯合早期胰島素泵強化

季兵等[70]將T2DM初診患者進行隨機分組,對照組僅采用胰島素泵治療,治療組則加用滋陰清熱中藥湯劑。結果顯示,治療組中醫證候療效優于對照組,胰島素的平均使用劑量少于對照組,且血糖達標的時間更快。鄧倩等[71]將T2DM初診患者分為治療組和對照組,兩組均采用胰島素泵治療,治療組加以中藥辨證論治。結果表明,治療組中醫證候療效優于對照組,且治療組血糖改善程度優于對照組,可見中醫辨證聯合胰島素泵短期強化治療具有較好的臨床療效。尚俊等[72]將60例T2DM患者隨機分為對照組和試驗組,每組各30例。兩組患者均采用胰島素泵治療,試驗組患者加以益氣養陰中藥煎劑口服治療,兩組患者分別于治療前后行靜脈葡萄糖耐量試驗。結果發現,治療前兩組靜脈葡萄糖耐量試驗誘導的胰島素第一時相分泌曲線較為平坦,治療后,兩組靜脈葡萄糖耐量試驗誘導出明顯的胰島素第一時相分泌峰值,且兩組空腹胰島素水平和胰島素抵抗均下降,試驗組降低更明顯,療程結束后停止使用所有降血糖藥物,試驗組和對照組均存在僅采用飲食控制就能夠使血糖暫時控制良好的病例,最終結果表明,聯合治療比單一的胰島素泵治療能更好地改善胰島β細胞胰島素第一時相分泌功能,從而改善胰島素抵抗。陳成華等[73]選取脾虛濕困型T2DM初診患者作為研究對象,治療組加服參苓白術散加減湯劑。結果顯示,兩組患者血糖水平及胰島素抵抗指數均下降,但治療組胰島素抵抗指數下降的程度更顯著,可見中藥聯合胰島素泵能更好地降低血糖、改善胰島素抵抗。周莉娟等[74]將T2DM初診患者隨機分為觀察組和對照組,對照組給予胰島素泵強化治療,觀察組在對照組治療的基礎上給予中藥辨證治療。結果發現,觀察組臨床療效更好,提示中藥聯合早期胰島素泵強化治療可明顯改善患者血糖及胰島素水平,改善胰島β細胞功能。胡竹平等[75]將T2DM患者隨機分為對照組和治療組,兩組均實施胰島素泵治療,治療組加用六味地黃丸加味。結果發現,經治療后兩組患者的血糖水平和平均血糖波動幅度均較治療前均有所下降,但治療組下降幅度更大。提示,采用中藥湯劑聯合胰島素泵,可以更好地控制初診T2DM患者血糖水平。王曉紅等[76]采用滋陰清熱方聯合胰島素泵治療初發T2DM。結果提示,中西結合治療方案對T2DM早期患者的臨床療效更好,在控制血糖的同時,能很好地改善胰島素的敏感性。武書果等[77]將T2DM初診患者分為治療組和對照組,兩組均給予短期胰島素泵強化治療,治療組結合中醫辨證,根據不同的證型,分別加用三消湯、左歸丸、玉泉丸、右歸丸、三仁湯等中藥湯劑治療。結果表明,治療組胰島素使用量更少,且治療組中醫證候積分明顯降低,臨床療效更佳。李春楠[78]采用八味芪丹膠囊聯合胰島素泵強化治療T2DM。結果發現,中西醫結合治療能更好地調節糖脂代謝、減少胰島素的用量,且能降低血糖達標時間和低血糖發生率。李俊飛等[79]選取86例病程小于1年的T2DM患者作為研究對象,對照組采用胰島素泵治療,聯合組給予自擬消渴湯聯合胰島素泵治療。結果顯示,聯合組血糖、血脂、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數明顯低于對照組,中醫證候有效率高于對照組,提示自擬消渴湯聯合胰島素泵能夠降低患者血糖及血脂水平,改善胰島β細胞功能。路婷婷[80]選擇初診氣陰兩虛型T2DM患者為研究對象,治療組給予三消丸聯合胰島素泵。結果發現,治療組在減少血糖達標時間、緩解臨床癥狀、減少低血糖發生率、解除糖毒性等方面效果更顯著。朱傳龍[81]選取氣陰兩虛型T2DM初診患者為研究對象,隨機分為A組和B組,B組僅接受胰島素泵治療,A組給予益氣養陰中藥組方聯合胰島素泵治療。結果發現,A組有效率高于B組,血糖控制水平較B組更好,且A組的氧化應激指標改善程度優于B組,研究表明,益氣養陰中藥組方聯合胰島素泵治療的臨床療效更好,在降低血糖的同時,能緩解氧化應激狀態。

5 結語

中藥聯合早期胰島素泵強化治療2型糖尿病,能有效降低患者血糖水平,在一定程度上可修復胰島β細胞功能,改善胰島素抵抗,療效較為確切。但目前,國內關于中藥聯合早期胰島素泵強化治療T2DM的臨床研究相對較少,且研究時間較短,缺少隨訪及后續治療資料,對臨床癥狀及并發癥的緩解程度尚不明確,不同功效的中藥組方與胰島素泵聯用時,對不同證型的T2DM初診患者發揮作用機制不詳。今后,應從以下幾個方面進行努力:(1)對聯合治療后的患者進行隨訪,比較后續僅口服西藥治療與長期加服中藥治療患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標;(2)加大對中藥及中藥復方的研究力度,完善藥理學研究,發現更多治療T2DM的靶點通路;(3)建立統一標準對T2DM患者進行分型論治,并開展多中心、大樣本的臨床研究,提供更多高級別循證證據以服務臨床。