小劑量甲氨蝶呤治療幼年型類風濕關節炎的療效及其急性肝損傷作用

石倩倩, 趙相卓, 王穎, 王京旭

邢臺市人民醫院 1.藥劑科,2.風濕免疫科,河北邢臺 054001

幼年型類風濕關節炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)是指好發于16歲以下兒童、以慢性關節炎為特征的結締組織疾病[1],歐洲抗風濕病聯盟又稱此病為幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)。與成人類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)相比,JRA全身癥狀更多、更突出,導致約1/5患者發生關節永久損害及嚴重功能障礙[2-3]。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)具有很強的免疫抑制作用及很強的抗炎作用,因效果好及耐受性高被廣泛應用于JIA的治療。目前,小劑量MTX(每周5.0～7.5 mg/m2)常作為JIA初始治療的主要方案[4]。本研究擬探討不同劑量MTX對治療JRA患兒的療效及發生急性肝損傷的關系,以尋找MTX治療JRA的最佳初始有效劑量。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月本院收治的JRA患兒126例,采用隨機數字表法分為MTX 5.0組(n=64)和MTX 7.5組(n=62)。MTX 5.0組給與MTX(湖南正清制藥集團股份有限公司)5.0 mg/m2,MTX 7.5組給與MTX 7.5 mg/m2,兩組均口服,每周1次,服用MTX次日均口服一次5 mg葉酸(江蘇聯環藥業股份有限公司),治療療程為12周。納入標準:①符合第四屆全國兒科免疫學術會議提出的JRA診斷標準[5];②有使用MTX的指征;③年齡3～16歲;④患兒家屬知情同意并簽字。排除標準:①對MTX過敏或不能耐受;②合并感染及嚴重心、肝、肺、腎等器官功能障礙;③全身極度衰竭;④停用改變病情抗風濕病藥物<3個月;⑤其他影響JRA疾病活動度的疾病;⑥急慢性肝炎或者是病毒感染引起潛在肝損害風險的基礎疾病;⑦藥物等導致的肝損傷或者是代謝性肝病等。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 臨床療效

療效參考美國風濕病學院(American college of rheumatology,ACR)對于RA疾病改善評價標準[6]。根據ACR療效標準,若治療結束后患者關節壓痛計數和關節腫脹計數改善≥30%,且以下4項參數中至少3項改善≥30%稱為ACR30:①疼痛視覺模擬評分;②醫生對患者總體病情評估;③物理功能評估;④急性期反應物(紅細胞沉降率或C反應蛋白)。參照以上標準,如果改善程度≥50%或≥70%,則分別稱為ACR50或ACR70。

1.3 疾病活動度關聯指標

治療前后檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C反應蛋白(C reactive protein,CRP)。

1.4 肝功能指標

檢測兩組患者治療前及治療結束后2個月肝功能指標,主要包括谷丙轉氨酶(glutamic-pyruuic transaminase,GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。

1.5 統計學方法

應用SPSS 22.0軟件包進行數據分析。計量資料采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗,以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

兩組患者性別、年齡、病程、JRA類型等一般資料差異無顯著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組臨床療效比較

MTX 7.5組ACR30及ACR50均高于MTX 5.0組(P<0.05;表2)。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組疾病活動度關聯指標比較

兩組治療后ESR、CRP均較治療前降低,且MTX 7.5組低于MTX 5.0組(P<0.05;表3)。

表3 兩組疾病活動度關聯指標比較

2.4 兩組肝功能指標比較

兩組治療結束后2個月GPT、GOP、ALP均高于治療前(P<0.05;表4)。

表4 兩組肝功能指標比較 U/L

3 討 論

JRA是兒童時期常見的慢性風濕性疾病,以慢性關節炎為主要特征,除關節受累外,還可影響眼、皮膚、肺、心血管等多種關節外器官組織,診治延遲可導致生長與發育障礙、關節畸形、失明等殘疾[7]。MTX為二氫葉酸還原酶抑制劑,通過影響核苷酸的合成代謝以抑制DNA的合成,從而發揮抑制炎癥和抗增殖的作用[8]。MTX可以通過腺苷受體介導、降低炎癥細胞的趨化性和黏附、抑制促炎細胞因子的產生來發揮免疫調節和免疫抑制作用[9]。MTX臨床應用廣泛,已被用于治療全身型JIA、少關節型JIA及多關節型JIA等多種JIA亞型[10]。另外,MTX還是治療RA的基礎藥物[11],對治療血管炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等其他風濕免疫性疾病也有一定的療效[12]。

本研究結果顯示,治療12周后兩組療效均有改善,且MTX 7.5組ACR30及ACR50均高于MTX 5.0組,說明治療后MTX 7.5組的臨床療效優于MTX 5.0組,提示7.5 mg/m2MTX比 5.0 mg/m2MTX療效更佳。同時,ESR、CRP是反應風濕免疫疾病活動度的指標,ESR、CRP指標越高,風濕免疫疾病活動度越高,病情進展越快。

從長遠來看,小劑量MTX的有效性和安全性較高,在臨床應用中發現小劑量MTX相關的毒性通常較小,最常見的報告是胃腸道血液系統和肝膽道不良反應[13]。MTX致急性肝損傷的作用機制復雜,目前主要認為其通過氧化應激損傷、葉酸途徑和腺苷途徑等影響肝功能[14]。本研究顯示,兩組治療后GPT、GOP、ALP均高于治療前,提示5.0 mg/m2和7.5 mg/m2MTX對肝臟的影響輕微且相當,推測原因可能為:①小劑量MTX治療JIA對肝臟影響較小,有文獻報道,長期接受小劑量MTX治療的兒童肝活檢變化微小且可逆[9];②與本研究患兒服用葉酸制劑有關:有研究報道,補充適量葉酸能明顯減少MTX引發的肝毒性、胃腸道反應等不良反應[15]。

綜上所述,5.0 mg /m2MTX和7.5 mg/m2MTX對肝功能影響輕微且相當,但后者臨床療效更佳,可作為JRA患兒治療的最佳初始有效劑量。