基于三氧化硫磺化的丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續化合成

摘要：利用飛秒激光微加工技術，制作了一種厘米級類卡特彼勒3D 微流控芯片，并在微流控芯片內以三氧化硫為磺化劑連續制備丹參酮ⅡA 磺酸鈉。停留時間分布測試結果表明：微流控芯片內的整體流動狀態接近于平推流。最佳磺化條件為：磺化溫度25 ℃，n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0，停留時間2 min。與傳統硫酸間歇工藝相比，丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率由68.0% 提升至92.3%，反應時間由120 min 降低至2 min，E 因子由27.7 降低至2.1。實現了丹參酮IIA 磺酸鈉的綠色、安全、高效連續制備。

關鍵詞：三氧化硫；丹參酮ⅡA 磺酸鈉；微流控芯片；停留時間分布；綠色化學

中圖分類號：TQ463 文獻標志碼：A

丹參酮IIA 是從唇形科植物中藥丹參中提取的脂溶性有效成分，表現出多種藥理作用[1-3]，但因其在水中的溶解度差，體內吸收利用度差，使得藥理作用不易發揮。丹參酮IIA 磺酸鈉是丹參酮IIA 經磺化反應后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入了親水性的磺酸基團，從而提高了其在水中的溶解度，具有丹參酮IIA 無法比擬的優越性，廣泛應用于冠心病、心肌梗死、心絞痛等心腦血管疾病的治療[4-6]。

目前文獻中已報道了幾種制備丹參酮IIA 磺酸鈉的方法。夏成峰等[7] 在間歇反應器內利用三氧化硫或三氧化硫絡合物制備丹參酮IIA 磺酸鈉；張耀華等[8] 選用濃硫酸做磺化劑在微反應器內連續制備丹參酮IIA 磺酸鈉；王大千等[9] 在催化劑存在的條件下，在間歇反應器內利用硫酸氫鈉做磺化劑制備丹參酮IIA 磺酸鈉。工業上，制備丹參酮IIA 磺酸鈉主要是利用硫酸作磺化劑在間歇反應器內制備[10]。但由于效率低、污染大和成本高等問題，導致工藝應用受到限制。目前關于采用硫酸作磺化劑連續合成丹參酮IIA 磺酸鈉的工藝，雖已提升生產效率和提高產率，降低了酸用量和廢水處理量，但仍會產生大量廢酸廢水[11]。

微流控芯片作為有機合成和藥物化學領域的一項革命性技術，具有混合快速、傳熱高效、停留時間分布窄、重復性好、系統響應快以及易于自動化控制等優點[12-14]。三氧化硫作為一種綠色高效的磺化劑，具有活性高、反應速率快、高原子經濟性、成本低、廢酸產生少等顯著優點。但常規反應器的傳熱和傳質能力低，容易引起混合不充分和局部過熱問題，從而導致許多雜質的生成，甚至造成反應過程失控[15-17]。因此，在微流控芯片內利用三氧化硫磺化丹參酮ⅡA，能減少反應過程中局部多磺化及其他副反應的發生、縮短工藝流程、簡化后處理操作，對于減少或消除環境污染、提高安全系數、降低生產成本、提高生產效率和保護生態環境具有重要意義，有望突破目前工業生產使用硫酸和間歇反應器所面臨的瓶頸。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

丹參酮ⅡA，工業品，上海泰坦科技股份有限公司；五氧化二磷，美國化學學會（ACS）標準，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；硫酸（w≥96%），國藥集團化學試劑有限公司；二氯甲烷，分析純，上海玻爾化學試劑有限公司；甲醇，色譜純，上海玻爾化學試劑有限公司；熒光素鈉，試劑級，上海賢鼎生物科技有限公司；實驗用水為超純水，自制。

DP-PT10 型柱塞泵，歐世盛（北京）科技有限公司；SK2510LHC 型超聲波清洗器，上海科導超聲儀器有限公司； LC-20A 型高效液相色譜儀，島津（上海）實驗器材有限公司；DHG-9036A 型電熱恒溫鼓風干燥箱，上海精宏實驗設備有限公司；HH-WO 型恒溫水浴鍋，鞏義市予華儀器有限責任公司；AVENTESAvaSpec-UL-S2048XL-EVO 型微型光譜儀，杭州秋籟科技有限公司。

1.2 表征方法

采用高效液相色譜法[18] 對丹參酮ⅡA 磺酸鈉和丹參酮ⅡA 進行定性和定量表征。色譜柱ShiNexCS-C18（4.6×250 mm，5 μm），檢測波長271 nm，流速1 mL/min，色譜柱溫35 ℃，以20 mmol/L KH2PO4+0.5%（體積分數）三乙胺（用磷酸調pH=4.0） 為流動相A，甲醇為流動相B，等梯度洗脫，梯度見表1[19]。

1.3 三氧化硫溶液的制備

將25 g（0.176 mol）五氧化二磷粉末加入100 mL圓底燒瓶中。待五氧化二磷加熱至120 ℃，緩慢將10 mL（0.184 mol）濃硫酸滴入圓底燒瓶，產生的三氧化硫氣體進入零度冰水浴中的燒瓶（質量m1）中形成固態三氧化硫[20]。持續加熱20 min 后，關閉加熱裝置， 將產品和燒瓶密封， 稱取產品和燒瓶總質量（m2），則得到三氧化硫質量為m2?m1。燒瓶中加入適量經10% （質量分數，下同）3A 分子篩干燥24 h 的二氯甲烷[21]，并通過酸堿滴定法確定三氧化硫溶液的質量分數。在12 h 內多次測定三氧化硫溶液質量分數，當質量分數變化率不超過5% 時，證明了三氧化硫溶液的穩定性。

1.4 微反應器

利用飛秒激光微加工技術在148 mm×121 mm×6.5 mm 的玻璃上制造出高密度、大體積的厘米級類卡特彼勒3D 微流控芯片作為反應器，反應器持液量6.8 mL（圖1（a））。微流控芯片中兩個微流體沿著上下區域劃分，并在左右方向重組，最終分裂成8 個微流體，形成7 個傳質界面（圖1（b））[22]。因此，反應器具有很高的混合性能，在總流量為0.3 mL/min 的條件下微流體通過第8 個混合單元后完全混合。

1.5 微芯片停留時間分布表征

本研究搭建了以微型光譜儀為核心元件的反應停留時間分布測量系統，利用刺激-響應法測定，示蹤劑采用脈沖法注入[23]，該方法與階躍輸入法或其他注入方法相比更加穩健，可以避免階躍輸入法固有的數據微分引起的數值誤差，獲得的停留時間分布通常更可靠[24-26]。測定停留時間分布的實驗裝置如圖2所示，以去離子水為流動介質，熒光素鈉（2.5 g/L）為示蹤劑，實驗數據為3 次重復運行的平均值。

偏度（s）用于衡量停留時間分布曲線在某個方向上偏離平均值的程度（非對稱性），計算公式如下：

式中，t 為停留時間，σt 為方差，tm 為平均停留時間，E（t） 為停留時間分布密度函數。

多釜串聯模型假設用N 個等體積的全混釜串聯來模擬實際反應器，以此來等效描述實際反應器的返混程度，模型的參數是串聯級數N，由于N 個串聯反應器的總體積與實際反應器體積相等，每一級的平均停留時間為ti=t/N，模型量綱為一停留時間分布密度函數（E （θ）） 如式（2） 所示，N 可由式（3） 求得。

其中，θ 為量綱為一對比時間，σ2θ為量綱為一方差。

軸向擴散模型是借助軸向的返混來代替介質濃度的擴散過程，量綱為一貝克萊（Peclet，Pe）數描述了對流與軸向擴散（即返混）的相對大小，計算式如下：

其中，u 為流體的線速度（m/s），Lf 為某一流段的長度（m），Dea 為軸向有效擴散系數（m2/s）。一般任務下，當Pegt;100 時軸向擴散較弱，流動狀態接近平推流。σ2θ與Pe 關系如式（5） 所示：

1.6 丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續化合成

丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續化合成方程和裝置圖如圖3 所示。稱取11.76 g（0.04 mol） 丹參酮ⅡA 于試劑瓶中，加入500 mL 經10% 3A 分子篩干燥24 h 的二氯甲烷，超聲30 min 使其充分溶解，得到0.08 mol/L 的丹參酮ⅡA 溶液。利用柱塞泵將上述溶液和0.1 mol/L的三氧化硫溶液分別通入持液量10 mL、外徑3.175×10?3 m 的聚四氟乙烯管道內進行預熱處理，然后進入由單個或多個微流控芯片組成的微反應器，通過設置兩臺進料泵的流量來控制停留時間和物料比，反應溫度由恒溫水浴鍋控制。在反應條件下運行3 倍停留時間以達到穩定狀態。

從反應器出口收集60 mL 反應液，放入裝有20 mL飽和氯化鈉溶液（gt;0.7 mol/L）的離心管中，超聲30 min后離心；先用飽和氯化鈉溶液洗2 次，然后水洗至中性，將上層水層吸出，下層有機層減壓蒸餾，經干燥12 h得到產物[27]；用高效液相色譜表征產物中丹參酮ⅡA 質量濃度（ρ1）和丹參酮ⅡA 磺酸鈉質量濃度（ρ2），并根據式（6）和式（7）分別計算得到轉化率（X）和產率（Y）：

其中：m 為產物質量（g）；qv 為丹參酮ⅡA 體積流量（mL/min）；T 為收集樣品時間（min）。

2 結果與討論

2.1 標準曲線測定

對丹參酮ⅡA 磺酸鈉、丹參酮ⅡA 標準對照品進行高效液相色譜分析，得到丹參酮ⅡA 磺酸鈉特征峰的保留時間為19.1 min，丹參酮ⅡA 特征峰的保留時間為53.6 min。通過測定不同濃度的丹參酮ⅡA 磺酸鈉標準對照品的峰面積，可得丹參酮ⅡA磺酸鈉峰面積（y1）與質量濃度（x1）關系，兩者在0.05～0.60 mg/mL 范圍內線性關系良好，線性方程為y1=4.102 09×107x1?105 725（R2=0.999 01）。同理可得丹參酮ⅡA 峰面積（y2）與質量濃度（x2）關系，兩者在0.20～0.80 mg/mL 范圍內線性關系良好，線性方程為y2=5.678 63×107x2?455 958 （R2=0.999 8）。

2.2 微芯片停留時間分布表征分析

熒光素鈉的紫外吸收光譜圖如圖4（a） 所示，示蹤劑的最大吸收波長為483.5 nm。圖4（b） 所示為體積流量20 mL/min 時3 組平行實驗下的吸光度-時間曲線，3 組數據相對誤差在5% 以內，證明了實驗的可重復性。圖4（c） 所示是不同體積流量下的吸光度-時間曲線，隨著體積流量的增加，響應時間越來越短。圖4（d） 所示是量綱為一停留時間分布曲線，隨著體積流量的增加，對流速率增強，軸向擴散速率的影響減弱，導致停留時間分布密度函數曲線變窄，曲線尾長變短。不同體積流量下的雷諾數、平均停留時間、偏度和量綱為一方差等參數如表2 所示。從量綱為一方差結果看，體積流量的增加使對流流動加劇，示蹤劑的停留時間更加集中。從偏度結果來看，在所有體積流量下，停留時間分布曲線都是不對稱的左偏曲線，這主要由以下兩個原因造成：首先，反應通道內的層流導致濃度呈徑向分布，通道中心的示蹤劑首先到達反應器出口，而靠近壁面的示蹤劑被滯留，形成較長的拖尾；其次，反應器混合單元的內部結構導致流體在某些區域停滯。雖然大多數示蹤劑繞過這些區域到達反應器出口，但有些示蹤劑一旦進入這些停滯區域，可能需要更長的時間才能到達出口，從而形成更寬的停留時間分布曲線。

根據量綱為一停留時間分布的實驗結果和流動模型方程，得到各模型參數；根據多級全混流模型σ2θ=1/N，計算得到N 介于35～67 之間（即等效于35～67 級的小型連續攪拌釜反應器）；根據軸向擴散模型迭代，計算得到68

理論上tm=VR/qv（其中VR 為反應器體積（mL）），將理論值與表2 中實際測量的平均停留時間進行對比，結果如圖5 所示，不同體積流量下的理論值與實際測量值吻合較好，因此在磺化實驗中，可以將反應器體積與物料體積流量的比值等同于反應的停留時間。

2.3 磺化溫度對反應的影響

在反應器體積6.8 mL、總流量6.8 mL/min、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、停留時間1 min、n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=1.25 的條件下，改變磺化溫度，考察磺化溫度對丹參酮ⅡA 的轉化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率的影響，結果如圖6 所示。由圖6 可知，丹參酮ⅡA 轉化率持續增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產率呈現先上升后下降的趨勢。隨著溫度從10 ℃ 上升至25 ℃，丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率緩慢上升。這是因為在磺化溫度較低時，反應速度慢；依據范特霍夫規則，反應溫度每升高10 ℃，反應速率就增加2～4 倍，從而有利于提高丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率。但限于停留時間短，三氧化硫與丹參酮ⅡA 的物質的量之比低，無法完全反應，導致產率上升不明顯。在溫度從25 ℃ 上升至40 ℃ 時，產率快速下降，而轉化率仍持續上升，這是由于反應溫度過高，反應速率過快，容易引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產物。且溫度在接近二氯甲烷沸點（39.8 ℃）時，在反應器出口壓力較低處可能引起反應液的明顯氣化，造成物料損失和停留時間失準。因此最佳反應溫度為25 ℃，該條件下轉化率為16.8%，產率為15.1%，仍需要調節其他工藝條件來進一步提升產率和轉化率。

2.4 停留時間對反應的影響

在反應器體積13.6 mL、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、n（SO3）∶n（丹參酮ⅡA）=1.25、磺化溫度25 ℃ 的條件下，通過總流量控制停留時間，考察停留時間對丹參酮ⅡA 的轉化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率的影響，結果如圖7 所示。由圖7 可知，隨著停留時間的增加，丹參酮ⅡA 轉化率持續增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產率呈現先上升后下降的趨勢。當停留時間由1 min 延長至2 min 時，產率由27.3%上升至50.4%，說明停留時間延長，有助于完全反應，停留時間為2 min 時產率達到最高；然而繼續延長停留時間，會使生成的丹參酮ⅡA 磺酸繼續反應，引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產物，導致產率下降。且隨著停留時間增加，總流速隨之減少，混合速率減慢，也會導致產率降低。因此最佳停留時間為2 min，在該條件下轉化率達到52.3%，產率達到50.4%。

2.5 物料比對反應的影響

在反應器體積13.6 mL、丹參酮ⅡA 濃度0.08 mol/L、三氧化硫濃度0.1 mol/L、磺化溫度25 ℃、停留時間2 min 的條件下，通過控制三氧化硫進料泵與丹參酮ⅡA 進料泵的流速來控制n（SO3）/n（丹參酮ⅡA），考察n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 對丹參酮ⅡA 的轉化率和丹參酮ⅡA 磺酸鈉產率的影響，結果見圖8。由圖8 可知，隨著n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 增加，丹參酮ⅡA 轉化率持續增加，丹參酮ⅡA 磺酸鈉的產率呈現先上升后下降的趨勢。當n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 從1.5 增加至2.0 時，產率達到峰點。這是由于三氧化硫溢出和副反應導致三氧化硫未完全參與反應，所以反應中三氧化硫需要超過理論值，提高n（SO3）/n（丹參酮ⅡA） 有利于反應平衡向產物生成方向移動。而后繼續增加n（SO3）/n（丹參酮ⅡA），導致丹參酮ⅡA 磺酸繼續生成，引起多元磺化、氧化，生成砜等許多副產物，產率快速下降，且過多的三氧化硫意味著更多的廢酸和后處理負荷。因此n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0 為最佳比例，該條件下轉化率為97.2%，產率為92.3%。

2.6 工藝對比

將類卡特彼勒3D 微芯片內以三氧化硫為磺化劑在最佳工藝條件下得到的實驗結果與其他工藝條件進行對比，結果見表3。對比工藝1 與工藝2[11] 可知，工藝1 在微反應器中以三氧化硫為磺化劑，使n（磺化劑）/n（丹參酮ⅡA） 由16 降低至2，大幅減少磺化劑用量的同時，產率也提高了約4.9%，驗證了三氧化硫的清潔性。而與工藝3[11] 相比，工藝1 不僅能將產率由68.0% 提升至92.3%， n（磺化劑）/n（丹參酮ⅡA） 由38 降低至2，E 因子由27.7 降低至2.1，而且停留時間也由120 min 降低至2 min。通過工藝對比進一步證明了工藝1 能極大減少磺化劑的用量、減少廢酸的產生、大幅提高生產效率和產率，對于環境保護和降低成本有重要意義。

3 結 論

（1） 利用飛秒激光微加工技術，制作了一種高密度、大持液量的厘米級類卡特彼勒3D 微流控芯片，并在微流控芯片以三氧化硫為磺化劑連續制備丹參酮ⅡA 磺酸鈉。

（2） 由微芯片反應器的停留時間分布測定結果可知，微芯片反應器內流體流動狀態接近于平推流，能有效抑制返混導致的局部區域副反應的發生。

（3） 通過實驗分析得到最佳磺化條件為：磺化溫度25 ℃，n（SO3）/n（丹參酮ⅡA）=2.0，停留時間2 min，在此條件下，丹參酮ⅡA 轉化率可達97.2%，產率為92.3%。

（4） 與傳統濃硫酸間歇工藝相比，本文工藝產率由傳統工藝的68.0% 提升至92.3%，比傳統工藝提高了35.7%，n（SO3）/n（丹參酮IIA） 由38 降低至2，反應時間由120 min 降低至2 min，E 因子由27.7 降低至2.1。實現了丹參酮IIA 磺酸鈉的綠色、安全、高效連續化制備。

參考文獻：

[ 1 ]ZHANG Y， JIANG P， YE M， et al. Tanshinones： Sources，pharmacokinetics and anti-cancer activities[J]. InternationalJournal of Molecular Sciences， 2012， 13（10）： 13621-13666.

[ 2 ]ZHOU Z Y， HUANG B， LI S， et al. Sodium tanshinone IIAsulfonate promotes endothelial integrity via regulatingVE-cadherin dynamics and RhoA/ROCK-mediated cellularcontractility and prevents atorvastatin-induced intracerebralhemorrhage in zebrafish[J]. Toxicology and Applied Pharmacology，2018， 350： 32-42.

[ 3 ]DONG Y， MORRIS-NATSCHKE S L， LEE K H.Biosynthesis， total syntheses， and antitumor activity oftanshinones and their analogs as potential therapeuticagents[J]. Natural Product Reports， 2011， 28（3）： 529-542.

[ 4 ]TAN D， WU J R， ZHANG X M， et al. Sodiumtanshinone II A sulfonate injection as adjuvant treatment forunstable angina pectoris： A meta-analysis of 17 randomizedcontrolled trials[J]. Chinese Journal of IntegrativeMedicine， 2018， 24（2）： 156-160.

[ 5 ]MAO S， LI X， WANG L， et al. Rationale and design ofsodium tanshinone IIA sulfonate in left ventricularremodeling secondary to acute myocardial infarction trial： Arandomized controlled study[J]. Cardiovascular Drugsand Therapy， 2015， 29（6）： 535-542.

[ 6 ]WU P， DU Y， XU Z， et al. Protective effects of sodium tanshinoneIIA sulfonate on cardiac function after myocardialinfarction in mice[J]. American Journal of TranslationalResearch， 2019， 11（1）： 351-360.

[ 7 ]夏成峰， 李大山. 一種丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法：CN103739662B [P]. 2016-09-28.

[ 8 ]張耀華， 孫忠達， 葉金星， 等. 一種制備丹參酮IIA 磺酸鈉的方法： CN113980087B [P]. 2023-03-21.

[ 9 ]王大千， 于汶君， 穆靜， 等. 一種綠色合成丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法： CN109988220B [P]. 2021-06-11.

[10]QIN Y L， CHEN L， HE W， et al. Continuous synthesis andanti-myocardial injury of tanshinone IIA derivatives[J].Journal of Asian Natural Products Research， 2017， 20（2）：139-147.

[11]SUN M， LIANG C， CAO L， et al. Two-step continuousflow process of sodium tanshinone IIA sulfonate using a 3Dcircular cyclone-type microreactor [J]. Chinese ChemicalLetters， 2023， 35（1）： 108738.

[12]MAO Y， ZHOU C， WANG C， et al. Continuous-flowsynthesis and crystal modification of Pigment Red 53 [J].Chinese Chemical Letters， 2022， 34（8）： 108061.

[13]MULLER A， COMINOS V， HESSEL V， et al. Fluidic bussystem for chemical process engineering in the laboratoryand for small-scale production[J]. Chemical EngineeringJournal， 2005， 107（1/3）： 205-214.

[14]XU Y， LIU S， MENG W， et al. Continuous sulfonation ofhexadecylbenzene in a microreactor[J]. Green Processingand Synthesis， 2021， 10（1）： 219-229.

[15]PU X， LI G， SONG Y， et al. Droplet coalescence phenomenaduring liquid–liquid heterogeneous reactions inmicroreactors[J]. Industrial amp; Engineering ChemistryResearch， 2017， 56（43）： 12316-12325.

[16]GENG Y， HUANG J， TAN B， et al. Efficient synthesis ofdodecylbenzene sulfonic acid in microreaction systems [J].Chemical Engineering and Processing-Process Intensification，2020， 149： 107858.

[17]CHEN Y， SU Y， JIAO F， et al. A simple and efficientsynthesis protocol for sulfonation of nitrobenzeneunder solvent-free conditions via a microreactor[J]. RscAdvances， 2012， 2： 5637-5644.

[18]羅知微， 顧麗蕓， 韓偉， 等. 基于網絡藥理學和設計空間優化黃芩提取工藝[J]. 華東理工大學學報（自然科學版），2024， 50（2）： 221-230.

[19]辛忠， 閔書樑， 周長路， 等. 一種基于單管薄層液膜反應器的丹參酮ⅡA 磺酸鈉的連續制備方法： CN2024100877746[P]. 2024-01-22.

[20]常亮. 三氧化硫晶體的制備及封管的制作 [J]. 化學教學，2006（1）： 8-9.

[21]WILLIAMS D B G， LAWTON M. Drying of organicsolvents： Quantitative evaluation of the efficiency of severaldesiccants[J]. The Journal of Organic Chemistry， 2010，75（24）： 8351-8354.

[22]REN J， WU M， DONG K， et al. Highly efficient synthesisand application of aryl diazonium salts via femtosecondlaser-tailored 3D flow microfluidic chips [J]. ChineseChemical Letters， 2022， 34（4）： 251029864.

[23]曹曄， 趙方， 郭旭虹. 新型多級串聯槽式光微反應器及其在光催化反應中的應用[J]. 華東理工大學學報（自然科學版）， 2021， 47（4）： 387-391.

[24]LV H， WANG J， SHU Z， et al. Residence time distributionand heat/mass transfer performance of a millimeter scalebutterfly-shaped reactor [J]. Chinese Chemical Letters，2022， 34（4）： 251165037.

[25]ADEOSUN J T， LAWAL A. Numerical and experimentalstudies of mixing characteristics in a T-junction microchan-nel using residence-time distribution[J]. Chemical EngineeringScience， 2009， 64（10）： 2422-2432.

[26]王雅琴， 施億平. 反應器中物料停留時間公布的測定方法研究[J]. 江蘇建材， 2001（4）： 4-5.

[27]張耀華， 辛忠， 買買提艾力， 等. 一種丹參酮IIA 磺酸鈉的制備方法： CN2024103747405 [P]. 2024-03-29.

（責任編輯：張欣）

基金項目： “超限制造”上海市市級科技重大專項