序貫療法聯(lián)合益生菌對(duì)幽門螺桿菌療效的meta分析

謝嘉欣 刁德昌 魏琳 劉楊晨 譚萍 尤久紅 隆麗芳 謝湘萁 朱鑫鑫 林美珍

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2廣東省中醫(yī)院胃腸腫瘤中心，廣州 510120；3廣東省中醫(yī)院護(hù)理部，廣州 510120；4湖南中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性微需氧螺旋形芽孢桿菌，全球感染率為44.3%～60.3%［1-2］。據(jù)報(bào)道，我國(guó)Hp 感染率為40%～60%，在青年人群中呈現(xiàn)較高的感染率，年齡低于20 歲的人群Hp 感染率高達(dá)37.1%［3］。Hp 感染是一種感染性疾病，一旦感染若不經(jīng)過(guò)治療則不會(huì)自行消除，是慢性胃炎、消化性潰瘍、消化不良等常見(jiàn)胃腸疾病的重要致病因素。抗Hp 感染在預(yù)治胃部疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，如何以更有效、耐受性更好、成本效益更高的方式根除Hp 感染成為研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。由于Hp對(duì)抗生素耐藥性的不斷增加，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的療效已下降到無(wú)法接受的低水平［1］。《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》推薦主要的經(jīng)驗(yàn)性抗Hp感染治療方案為10 d或14 d的鉍劑四聯(lián)方案，即質(zhì)子泵抑制劑+2種抗生素+鉍劑［4］。鉍劑四聯(lián)療法雖然根除率達(dá)到90%，但不良反應(yīng)發(fā)生率接近40%，此外，由于方案的復(fù)雜性、藥物成本、一些國(guó)家或地區(qū)缺乏鉍等原因，限制了它的廣泛使用［5-6］。10 d序貫療法是意大利研究的抗Hp感染一線療法，在意大利的臨床實(shí)踐中表現(xiàn)良好，接近90%的根除率，建議將序貫治療作為一線療法［5，7］。有學(xué)者指出益生菌輔助治療Hp 感染可能會(huì)減少不良反應(yīng)，并提高患者的依從性［2，4］。目前，已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究探討序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的療效和安全性，但單一研究樣本量較小，其研究結(jié)果可能存在一定的局限性，且各研究之間療效存在差異，尚未有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)。因此，本研究采用meta 分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的療效與安全性，為臨床推廣實(shí)踐提供循證依據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索策略

檢索時(shí)限從建庫(kù)至2022 年6 月20 日，檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞的方式，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp 感染的文獻(xiàn)，篩選出符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。中文檢索詞：幽門螺旋菌或幽門螺桿菌感染或幽門螺旋桿菌或幽門螺桿或幽門螺旋或Hp，益生菌或雙歧桿菌或乳酸桿菌或思連康或微生態(tài)制劑或乳桿菌或芽孢桿菌或益生素或活菌制劑，序貫療法或序貫。英文檢索詞：Helicobacter nemestrinae or Campylobacter pylori or Campylobacter pylori subsp.Pylori or Campylobacter pyloridis and probiotics or probiotic and sequential therapy。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種為中文或英文，盲法分配和隱藏方案不限。文獻(xiàn)時(shí)限：近十年內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)。研究對(duì)象：Hp 陽(yáng)性患者，不限年齡、性別、病程、病例來(lái)源。干預(yù)措施：對(duì)照組運(yùn)用序貫療法；觀察組運(yùn)用序貫療法聯(lián)合益生菌或安慰劑。結(jié)局指標(biāo)：轉(zhuǎn)陰率、有效率、復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)法獲取全文或相關(guān)數(shù)據(jù)不完整。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。會(huì)議文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案。僅說(shuō)明隨機(jī)分組，未明確具體的隨機(jī)分組方法。Jadad 評(píng)分3 分以下或Jadad 評(píng)分3分但總樣本量小于70。

4.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者嚴(yán)格按照本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、篩選和資料的提取、錄入，首先閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初篩后進(jìn)行全文閱讀，決定最終納入的文獻(xiàn)。2 名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)，有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)雙方或與第三方共同討論決定。如遇數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，盡可能地與原作者聯(lián)系加以補(bǔ)充。資料提取內(nèi)容主要包括：納入研究的基本信息，如文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等；納入研究的基本特征，如樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)頻次、療程、關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等；評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和文獻(xiàn)質(zhì)量所需要的信息。

5.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究者嚴(yán)格根據(jù)改良版Jadad 評(píng)分量表，對(duì)納入研究的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。若有分歧，雙方討論解決或與第三方共同討論決定。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。對(duì)二分類變量資料（轉(zhuǎn)陰率、有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率）的分析采用比值比（OR），連續(xù)性變量資料（癥狀積分）的分析統(tǒng)計(jì)量采用均數(shù)差（MD），各效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間（CI）。根據(jù)I檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若納入的文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析；若納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析。若納入的文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。采用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

總共檢索到331 篇文獻(xiàn)，使用NoteExpress 軟件去重后余165 篇，嚴(yán)格依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)仔細(xì)審閱各文獻(xiàn)的題目、摘要及全文進(jìn)行篩選，最終納入22 篇文獻(xiàn)［8-29］。包括中文文獻(xiàn)19篇［8-26］，英文文獻(xiàn)3篇［27-29］。22篇文獻(xiàn)均為近十年發(fā)表的期刊論文。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.文獻(xiàn)基本特征

納入22篇RCT［8-29］，共3 158例患者，其中對(duì)照組1 579例，觀察組1 579例。所有文獻(xiàn)的對(duì)照組干預(yù)措施為序貫療法，觀察組干預(yù)措施為序貫療法聯(lián)合益生菌或安慰劑。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 22篇納入文獻(xiàn)的基本特征

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

22 篇文獻(xiàn)均運(yùn)用隨機(jī)分配原則進(jìn)行分組，其中15 篇文獻(xiàn)［8，11-19，21-22，24-26］使用隨機(jī)數(shù)字表法，2 篇文獻(xiàn)［10，20］使用隨機(jī)雙盲法，2 篇文獻(xiàn)［28-29］使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，1 篇文獻(xiàn)［27］使用網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)數(shù)，1篇文獻(xiàn)［9］使用電腦隨機(jī)分組，1篇文獻(xiàn)［23］使用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣。2 篇文獻(xiàn)［27-28］使用安慰劑盲法，5 篇文獻(xiàn)［25-29］提及退出的情況與原因，21 篇文獻(xiàn)［8-24，26-29］報(bào)告了組間基線具有可比性。改良版Jadad 量表評(píng)分結(jié)果表明，納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量中等，2 篇文獻(xiàn)［27-28］為7 分，1 篇文獻(xiàn)［29］為5 分，5 篇文獻(xiàn)［9-10，20，25-26］為4 分，14 篇文獻(xiàn)［8，11-19，21-24］為3 分。結(jié)果提示此次納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性中等。納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比見(jiàn)圖2，納入文獻(xiàn)中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的偏倚情況見(jiàn)圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比

圖3 納入文獻(xiàn)每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的偏倚情況

4.meta分析結(jié)果

4.1.轉(zhuǎn)陰率 有18 篇文獻(xiàn)［8-10，12-17，20-22，24-29］報(bào)告了序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp 感染的轉(zhuǎn)陰率，meta 分析結(jié)果顯示：χ2=21.86，P=0.19，I2=22%，提示各個(gè)文獻(xiàn)之間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：序貫療法聯(lián)合益生菌組與序貫療法組比較，轉(zhuǎn)陰率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.99，95%CI3.10～5.14，Z=10.75，P＜0.001）。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：療程為10 d、14 d、不少于4 周三個(gè)亞組均表示序貫療法聯(lián)合益生菌比單純序貫療法的轉(zhuǎn)陰率高。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組幽門螺桿菌感染患者轉(zhuǎn)陰率比較的亞組分析森林圖

4.2.有效率 有15 篇文獻(xiàn)［8-21，23］報(bào)告了序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的有效率，文獻(xiàn)中的有效是指胃腸道癥狀減輕。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=15.27，P=0.43，I2=2%，提示各個(gè)文獻(xiàn)之間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：序貫療法聯(lián)合益生菌組與序貫療法組比較，有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.98，95%CI3.57～6.94，Z=9.46，P＜0.001）。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組幽門螺桿菌感染患者有效率比較的森林圖

4.3.復(fù)發(fā)率 有4篇文獻(xiàn)［12-14，18］報(bào)告了序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=0.26，P=0.97，I2=0%，提示各個(gè)文獻(xiàn)之間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：序貫療法聯(lián)合益生菌組與序貫療法組比較，復(fù)發(fā)率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.20，95%CI0.07～0.56，Z=3.04，P=0.002）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組幽門螺桿菌感染患者復(fù)發(fā)率比較的森林圖

4.4.癥狀積分 有4 篇文獻(xiàn)［9-10，15，22］報(bào)告了序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的癥狀積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=0.75，P=0.86，I2=0%，提示各個(gè)文獻(xiàn)之間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：序貫療法聯(lián)合益生菌組與序貫療法組比較，癥狀積分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-1.41，95%CI-1.51～-1.31，Z=27.51，P＜0.001）。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組幽門螺桿菌感染患者癥狀積分比較的森林圖

4.5.不良反應(yīng)率 有19 篇文獻(xiàn)［8-13，15-17，19-20，22-29］報(bào)告了序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的不良反應(yīng)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=10.71，P=0.91，I2=0%，提示各個(gè)文獻(xiàn)之間無(wú)顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：序貫療法聯(lián)合益生菌組與序貫療法組比較，不良反應(yīng)率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.28，95%CI0.21～0.36，Z=9.45，P＜0.001）。見(jiàn)圖8。

圖8 兩組幽門螺桿菌感染患者不良反應(yīng)率比較的森林圖

4.6.發(fā)表偏倚 基于轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示：漏斗圖兩邊各點(diǎn)分布基本對(duì)稱，提示納入的RCT文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖9。

圖9 18篇轉(zhuǎn)陰率相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

討論

Hp 感染是胃癌的主要危險(xiǎn)因素，被世界衛(wèi)生組織列為第一類致癌物。目前，世界上大約有50%的人口感染了Hp［1］，每年約有70 萬(wàn)亞洲人患上胃癌［6］。胃 癌是全球癌癥患者死亡的第三大原因，5 年生存率約為20%［2，30］，在 胃癌相關(guān)死亡的總?cè)丝谥校瑏喼奕丝谡?2.9%（527 074/723 027）［6］。有充分的證據(jù)表明，在沒(méi)有Hp 感染的情況下，胃癌的風(fēng)險(xiǎn)非常低［31］。有研究表明Hp 在幾種毒力因子的作用下可導(dǎo)致急慢性胃炎、消化道潰瘍，甚至胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等胃腸道疾病和心血管疾病、糖尿病、免疫性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹等胃腸道外疾病［32-33］。有研究表明，胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，90%歸因于Hp 感染［34］。Hp 在胃中定植，一旦發(fā)生感染，就成為胃內(nèi)微環(huán)境的主要微生物，導(dǎo)致胃微生物群的失調(diào)，降低了微生物多樣性，是胃癌的可能危險(xiǎn)因素［35-36］。

10 d 序貫療法是意大利指南中推薦的一線療法，據(jù)報(bào)道已在多個(gè)國(guó)家實(shí)現(xiàn)高于90%的根除率［37］。四聯(lián)療法作為治療Hp方案中最普遍的一線療法，有學(xué)者表明序貫療法對(duì)Hp 感染的根除率高于四聯(lián)療法，且不良反應(yīng)率和潛在危險(xiǎn)更低，比四聯(lián)療法更適合作為抗Hp感染的一線治療［38］。有研究探討四種治療方案對(duì)胃內(nèi)微環(huán)境的影響，結(jié)果顯示序貫療法對(duì)其影響是最小的［39］。

益生菌被稱為活微生物菌株，對(duì)平衡胃腸道微生態(tài)和改善健康有重要作用，可用于治療急性腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉、功能性消化系統(tǒng)疾病和炎癥性腸病等多種胃腸道疾病。國(guó)內(nèi)外研究表明益生菌輔助治療Hp 感染可以提高轉(zhuǎn)陰率并降低不良反應(yīng)率，其機(jī)制尚未完全闡明［40-43］。有研究表明可能的機(jī)制為：⑴益生菌通過(guò)抑制胃上皮受體或共聚集的機(jī)制減少Hp定植和黏附；⑵益生菌可增加體內(nèi)的抗菌物質(zhì)，如短鏈脂肪酸，抑制Hp的生長(zhǎng)和增殖；⑶益生菌在細(xì)菌素、有機(jī)酸和生物表面活性劑的生產(chǎn)過(guò)程中抑制Hp的活性；⑷益生菌通過(guò)促進(jìn)黏蛋白合成在腸道組織中發(fā)揮支持作用；⑸益生菌刺激分泌IgA和免疫球蛋白水平調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；⑹益生菌減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者的依從性；⑺益生菌維持胃腸道菌群的平衡，減少胃部炎癥［44-46］。

Hp 感染是胃癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，如何有效根治Hp 感染是目前全球面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。本研究meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp 感染在轉(zhuǎn)陰率、有效率、復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），且異質(zhì)性較低，轉(zhuǎn)陰率的I2為22%，有效率、復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率的I2均為0%。說(shuō)明與單純序貫療法治療Hp感染相比，序貫療法聯(lián)合益生菌可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)陰率和有效率，降低復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率。本研究的納排標(biāo)準(zhǔn)明確，使用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，總體結(jié)果較為可靠。敏感性分析發(fā)現(xiàn)總轉(zhuǎn)陰率的異質(zhì)性和漏斗圖偏倚來(lái)源于Manfredi等［27］這篇文獻(xiàn)。可能原因有兩點(diǎn)，服用抗生素與益生菌的間隔時(shí)間方面，本研究中兩者間隔時(shí)間主要以3 h 為主，該文獻(xiàn)兩者間隔時(shí)間為半小時(shí)。有研究表明，由于抗生素可能對(duì)益生菌產(chǎn)生抑制作用，因此在根除Hp感染方案前服用益生菌超過(guò)2 周或在根除期間間隔較長(zhǎng)時(shí)間單獨(dú)服用益生菌和抗生素，可能會(huì)提高根除效果并減少不良反應(yīng)［2］；Hp檢測(cè)方面，本研究主要以13C 或14C 尿素呼氣試驗(yàn)為主，該文獻(xiàn)的Hp 檢測(cè)方法為胃鏡檢查或糞便抗原檢測(cè)，因此，哪種Hp檢測(cè)方法更準(zhǔn)確仍待進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果證明，序貫療法聯(lián)合益生菌可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)陰率和有效率，降低復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率，納入研究?jī)?nèi)容也對(duì)未來(lái)研究在療程、治療方案選擇、質(zhì)子泵抑制劑劑量等方面提供一定參考。有研究表明將序貫療法的療程延長(zhǎng)至14 d 未能顯著提高療效［1，5］，但也有研究表明將療程延長(zhǎng)至14 d 比10 d 取得了更顯著的效果［6，47］。本研究對(duì)療程（10 d、14 d、不少于4 周）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：3 個(gè)亞組均顯示序貫療法聯(lián)合益生菌比單純序貫療法的轉(zhuǎn)陰率高，14 d 療程的轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于10 d 療程，不少于4 周療程的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于14 d 療程。療程為10 d 和不少于4 周亞組的I2均為0%，療程為14 d亞組的I2為15%，進(jìn)行敏感性分析顯示異質(zhì)性來(lái)源于?ekin等［28］這篇文獻(xiàn)，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)考慮異質(zhì)性可能來(lái)源于以下4 個(gè)方面。在同亞組中，該文獻(xiàn)研究的人群是土耳其人，服用的質(zhì)子泵抑制劑藥物為泮托拉唑，服用的益生菌為芽孢桿菌（1 次/d），而其他文獻(xiàn)研究的人群是中國(guó)人，服用的質(zhì)子泵抑制劑藥物為奧美拉唑或蘭索拉唑，服用的益生菌種類為雙歧桿菌三聯(lián)活菌（2～3 次/d）。研究表明14 d 序貫療法以左氧氟沙星為基礎(chǔ)優(yōu)于以克拉霉素為基礎(chǔ)［48］，有學(xué)者報(bào)道一致的結(jié)果［49-50］，但也有文獻(xiàn)表明以左氧氟沙星或克拉霉素為基礎(chǔ)的序貫療法都有相似的療效［51-52］。本研究的序貫療法主要以克拉霉素為基礎(chǔ)，只有1 篇文獻(xiàn)［26］采用以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的序貫療法，敏感性分析顯示無(wú)明顯異質(zhì)性，對(duì)研究結(jié)果影響較小。序貫療法以左氧氟沙星或克拉霉素為基礎(chǔ)的療效更好仍需更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。有學(xué)者指出，受pH 值的影響，在較酸性環(huán)境下使用阿莫西林、克拉霉素和左氧氟沙星會(huì)導(dǎo)致最低抑菌濃度更高，半衰期更短，故增加質(zhì)子泵抑制劑劑量可以提高抗Hp 治療方案的轉(zhuǎn)陰率［6］。本研究中，各個(gè)研究中的同種質(zhì)子泵抑制劑劑量均一致，故無(wú)法進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證質(zhì)子泵抑制劑劑量是否會(huì)影響其轉(zhuǎn)陰率。本研究納入文獻(xiàn)的序貫療法均為正向順序給藥，有研究表明“反向”順序給藥的療效更好［1］，相關(guān)研究較少，故仍需要進(jìn)一步探討。

研究表明益生菌在抗Hp感染方面具有雙重作用，可以提高轉(zhuǎn)陰率、降低不良反應(yīng)率、提高依從性，并通過(guò)多種機(jī)制加速胃潰瘍的愈合［53］。對(duì)于Hp感染者，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用抗生素可引起腸道生態(tài)失調(diào)和胃腸功能障礙等不良反應(yīng)。對(duì)于一些胃腸道微生物不穩(wěn)定的患者，益生菌彌補(bǔ)了該問(wèn)題［54］。在根除Hp感染方面，一些現(xiàn)行指南已推薦聯(lián)合益生菌以提高患者對(duì)根除Hp 方案的依從性和治療結(jié)果的有效性［40］。益生菌不僅可以減少Hp感染患者的細(xì)菌負(fù)荷，而且可能會(huì)降低胃部炎癥的嚴(yán)重程度［55］。盡管益生菌通常被認(rèn)為是安全的，但對(duì)于重癥患者和免疫功能低下的患者，益生菌可能會(huì)引發(fā)菌血癥，目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)未明確指出相關(guān)的安全性信息［56］。

本研究通過(guò)meta 分析方法，對(duì)序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的療效進(jìn)行了客觀系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但可能存在以下局限：⑴在納入文獻(xiàn)時(shí)只檢索了中英文的文獻(xiàn)，存在選擇偏倚的可能。⑵本次納入文獻(xiàn)所研究的地區(qū)不盡相同，患者對(duì)抗生素的耐藥率不一致。⑶納入文獻(xiàn)主要為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，國(guó)外文獻(xiàn)較少。⑷納入文獻(xiàn)皆為單中心研究。⑸納入文獻(xiàn)中，采用分配隱藏、盲法和進(jìn)行隨訪的研究較少。

綜上所述，本次研究結(jié)果提示序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp 感染可以提高轉(zhuǎn)陰率、有效率和降低復(fù)發(fā)率、癥狀積分、不良反應(yīng)率。但由于納入文獻(xiàn)的局限性，今后還需要更大樣本量、更高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)，為在臨床推廣序貫療法聯(lián)合益生菌治療Hp感染的應(yīng)用提供更可靠的指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)聲明謝嘉欣：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；刁德昌：獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)；魏琳、劉楊晨：行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；譚萍、尤久紅：指導(dǎo)；隆麗芳：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)；謝湘萁：實(shí)施研究；朱鑫鑫：采集數(shù)據(jù)；林美珍：獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)