13例顱內惡性黑色素瘤的腦脊液臨床特點分析

林裕 許紹強 成燕君 時宏治

1 廣東三九腦科醫院檢驗科，廣州 510510；2 廣東三九腦科醫院神經內五科，廣州 510510

顱內惡性黑色素瘤（intracranial malignant melanoma，IMM）是非常少見的，在顱內腫瘤中所占的比例為0.07%～0.17%。由于IMM 比較罕見，臨床上容易造成誤診和漏診，從而耽誤了患者的治療。本研究通過回顧性分析2021 年12 月至2023 年8 月來廣東三九腦科醫院診治的IMM 患者的臨床、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦脊液生化、腦脊液常規和細胞學表現，總結它們的特點，為臨床IMM的診斷提供的經驗。

資料與方法

1.一般資料

選取2021 年12 月至2023 年8 月于廣東三九腦科醫院就診的13例IMM患者，男8例，女5例，年齡18～72歲，平均36.8歲。

2.儀器和試劑

貝克曼AU6800 全自動生化分析儀、奧林巴斯BX43 光學顯微鏡、一次性尿沉渣計數板、冰醋酸、10%濃度的苯酚、湖南賽特湘儀FMU-6 離心機、L-530 離心機、瑞姬染液（珠海貝索）。

3.方法

⑴查閱本組IMM 患者的病歷資料，分析其臨床表現。⑵分析本組患者來院前、后顱腦MRI 報告。⑶分析本組患者首次發現黑色素腫瘤細胞時的腦脊液生化、常規和細胞學結果。腦脊液生化在貝克曼AU680 生化儀上檢測蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶、腺苷脫氫酶、氯離子、葡萄糖、乳酸脫氫酶和乳酸。腦脊液常規包括外觀、蛋白定性、紅細胞和有核細胞計數。腦脊液細胞學檢查是使用FMU-6 離心機收集細胞，經瑞姬染色后置于顯微鏡下觀察白細胞、異形細胞等。

結果

1.臨床表現

本研究中原發性IMM 有3 例，繼發性IMM 有10 例。常見的臨床表現有頭痛（10 例）、頭暈（5 例）、肢體乏力（5 例），另外還有惡心（2 例）、腰部疼痛（2 例）、聽力減退（1 例）、麻木（1例）和皮膚有黑色斑點或塊（5例）（圖1）。

圖1 顱內惡性黑色素瘤患者腿部皮膚黑色損害

2.影像學MRI

本研究患者行增強MRI 顯示：腦膜廣泛異常強化的有12 例，還有1 例表現為腦干表面輕度點線樣強化影。其他影像學表現有腦溝內異常強化結節、小腦多發小結節強化灶和輕度腦積水等。

3.腦脊液檢查

3.1.腦脊液常規和細胞學結果 本研究中，其中有11例第1次做腦脊液檢查就發現了黑色素腫瘤細胞，1例第2 次做腦脊液檢查發現，1 例第5 次做才發現。由表1 可見，13例患者中，腦脊液常規外觀無色透明8例，血性渾濁2例；蛋白陰性6 例，陽性7 例；有核細胞計數正常5 例，輕度增高（8 例）。13 例均為異常腦脊液細胞學，主要呈淋巴-單核細胞反應型（4 例）或混合細胞反應型（3 例）。13 例患者腦脊液鏡下均見黑色素腫瘤細胞。典型的黑色素腫瘤細胞有6例，細胞形態包括胞體體積大，圓形或類圓形或異形，邊緣清楚，可見瘤狀突起，胞核大，單核或雙核，可見核仁，核漿比例失調，胞漿豐富，內里可見黑色素顆粒（圖2）；非典型（少或無黑色素顆粒）的有9 例，胞體增大，胞膜瘤狀突起明顯，胞核為單核或雙核，核仁可見。胞漿嗜堿性，可見少量或無黑色素顆粒，可見空泡（圖3）。

表1 13例顱內惡性黑色素瘤患者腦脊液常規和細胞學結果

圖2 顱內惡性黑色素瘤圖片中間視野1個胞漿充滿黑色顆粒的黑色素腫瘤細胞（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

圖3 顱內惡性黑色素瘤視野中3個無黑色素顆粒的黑色素腫瘤細胞（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

3.2.腦脊液生化結果 由表2可見，13例患者腦脊液生化中，腦脊液蛋白升高5 例，明顯升高2 例；乳酸升高10 例；乳酸脫氫酶升高7 例，明顯升高3 例；葡萄糖正常7 例，下降2例；谷草轉氨酶（9例）、氯離子（8例）和腺苷脫氫酶（13例）大多正常。

表2 13例顱內惡性黑色素瘤患者腦脊液生化結果

討論

IMM 按其來源的不同可分為原發性IMM 和繼發性IMM。原發性IMM 最初的來源是處于軟腦膜的黑色素細胞，這些細胞大量存在于頸髓的顱底部，在特殊條件下導致它們腫瘤性變。臨床上診斷原發性IMM 要求滿足以下3 個條件：⑴黏膜、皮膚和眼球未發現黑色素瘤；⑵以往沒做過黑色素瘤切除手術；⑶內臟無黑色素瘤轉移情況［1-2］。繼發性IMM 多見于皮膚，還有眼睛、黏膜、腹部等處的黑色素瘤顱內轉移［3］。

IMM 是一種惡性程度高的腫瘤，在全國范圍的發病率較低，每年新發約2 萬人［4］。IMM 可發生在任何年齡段，多見于成人，好發年齡45～50歲，男性多于女性［5］。

IMM的臨床表現與原發灶密切相關。原發性IMM常見有顱內壓升高相關癥狀，如頭痛、頭暈、惡心、癲癇發作和四肢無力等表現；繼發性IMM 除了神經系統癥狀外還伴隨原發灶損傷的臨床表現，如皮膚黑色損壞、視力聽力下降和頸背部疼痛等［6］。

黑色素瘤細胞內含順磁性的黑色素顆粒。在影像學MRI檢查上根據瘤內黑色素顆粒含量的不同可將IMM 分為4種類型。⑴典型黑色素型：MRI典型表現為T1Wl高信號，T2Wl低信號，增強掃描腦膜強化明顯。此型MRI 表現非常具有特異性，可作為和其他顱內腫瘤相鑒別的要點［7］。⑵少或無黑色素型：MRI 表現為T1Wl 低信號，T2Wl 高信號。⑶混合型：MRI無特異性表現。⑷血腫型：血腫不同時期MRI的表現不同，增強掃描可為環形強化［8-9］。

病理學是診斷IMM的金標準。絕大部分惡性黑色素瘤免疫組化表達HMB-45陽性，另外Melan-A 和S-100也有陽性表達［10］。與惡性黑色素瘤密切相關的基因有BRAF 基因突變和C-KIT基因突變［11］。

在本研究13 例IMM 患者的腦脊液細胞學均發現黑色素腫瘤細胞，個別需要多次檢測才發現。這些腦脊液生化中蛋白升高或明顯升高，乳酸脫氫酶升高或明顯升高，葡萄糖正常或下降，天冬氨酸氨基轉移酶、氯離子和腺苷脫氫酶大多正常。腦脊液常規多數外觀無色透明或血性渾濁，蛋白陰性或陽性，有核細胞計數正常或輕度增高。腦脊液細胞學可呈淋巴-單核反應型和混合細胞反應型，鏡下可見典型的或不典型的黑色素腫瘤細胞。這些腦脊液特點和許紹強［12］的描述基本相符。

朱紅敏等［13］認為，對于高度懷疑IMM 的患者可多次采集腦脊液進行檢查，如果在腦脊液中發現黑色素瘤細胞，可以不進行組織活檢而直接確診。

在IMM 的臨床治療中，原發性IMM 的優先選擇是腫瘤的完整切除，術后再進行化療或放療［14］。對于繼發性IMM大多采用保守的全腦放療和化療。用于治療IMM的藥物有替莫唑胺、沙利度胺、干擾素β、干擾素α 等［15］，但是臨床治療效果不理想。現在有新的治療方式，如小分子靶向藥物治療，包括BRAF 抑制劑、MEK 抑制劑、KIT 抑制劑和VEGF抑制劑［16］，還有免 疫治療，包括抗CTLA-4 抗 體、抗PD-1抗體［17-18］。

在臨床工作中，IMM 是比較罕見的，臨床醫師對其診斷較為困難，有很多患者可能會被誤當作腦膜炎或腦積水治療。在診斷上，醫師除了看患者臨床和MRI表現，更重要的是在腦脊液中有無發現黑色素腫瘤細胞，最后可病理確診。腦脊液常規和細胞學檢查在IMM 的診斷上有一定意義；它相較于病理檢查有更易取得、手術損傷小、可多次采樣檢查的優勢，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明林裕：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；許紹強：醞釀和設計試驗，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；成燕君：分析/解釋數據，統計分析，支持性貢獻；時宏治：采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析