Bp-MRI影像組學(xué)對前列腺癌根治性切除術(shù)后切緣陽性的預(yù)測價(jià)值

郭盛，周川，王超，張?jiān)品澹鯑|，周逢海

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730050

0 前言

前列腺癌（prostate cancer, PCa）為泌尿系常見腫瘤且位居男性常見癌癥第2位，也是男性死亡第5 大原因[1-2]。在臨床實(shí)踐中，PCa 根治術(shù)是治療PCa有效的方式之一[3]。然而，盡管手術(shù)技術(shù)在不斷進(jìn)步，但PCa根治術(shù)后仍有部分病例出現(xiàn)手術(shù)切緣陽性（positive surgical margin, PSM）。手術(shù)PSM 是指術(shù)后切緣殘存癌細(xì)胞，癌組織未完全切除，相比較于術(shù)后切緣陰性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后較差[4]。準(zhǔn)確預(yù)測PSM 對于優(yōu)化手術(shù)效果和術(shù)后指導(dǎo)管理至關(guān)重要。傳統(tǒng)的組織病理學(xué)檢查是評(píng)估PSM的金標(biāo)準(zhǔn)，其局限性較多，包括取樣偏差和觀察者之間的差異等。目前，人們更多關(guān)注于開發(fā)基于非侵入性成像技術(shù)來預(yù)測PSM 并改善決策過程。雙參數(shù)磁共振成像（bi-parameter magnetic resonance imaging, Bp-MRI）結(jié)合了T2WI 和擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI），可提供有關(guān)前列腺及疑似癌癥病灶的詳細(xì)解剖功能信息[5]。近年來，隨著影像組學(xué)興起，MRI 影像組學(xué)可從影像圖片中提取并分析相關(guān)定量成像特征及肉眼無法發(fā)現(xiàn)的特征信息[6-7]，已在無創(chuàng)癌癥特征描述和預(yù)測方面顯示出優(yōu)勢前景。目前國內(nèi)外研究[8]大多是MRI 上的腫瘤分期預(yù)測術(shù)后PSM，鮮有關(guān)于MRI影像組學(xué)預(yù)測PCa根治術(shù)后PSM的研究報(bào)道，基于此，本研究旨在開發(fā)一種基于Bp-MRI影像組學(xué)構(gòu)建的預(yù)測模型，可最大限度幫助術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層并指導(dǎo)手術(shù)規(guī)劃，對PCa 根治術(shù)后PSM 的預(yù)測評(píng)估具有一定參考價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)甘肅省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：2021-260。回顧性分析2020 年4 月至2023 年5 月甘肅省人民醫(yī)院行PCa 根治術(shù)的105 例患者臨床及MRI 資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)直腸超聲穿刺活檢及根治術(shù)后病理診斷為PCa；（2）臨床分期處于局限期，且未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）臨床信息及影像資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI圖像質(zhì)量不佳影響圖像分割；（2）術(shù)前曾行新輔助內(nèi)分泌治療。

1.2 臨床資料

收集所有患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI），采用標(biāo)準(zhǔn)方法記錄，并收集患者總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen,tPSA）、術(shù)前及術(shù)后Gleason 評(píng)分、前列腺體積（prostate volume, PV）。計(jì)算前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density, PSAD），PSAD=tPSA/PV。超聲檢查在橫斷面測量前列腺最大左右徑，在矢狀面測量最大前后徑和上下徑。PV=前列腺前后徑×左右徑×上下徑×0.52。病理標(biāo)本評(píng)分采用2014版國際泌尿病理協(xié)會(huì)分級(jí)改良系統(tǒng)，評(píng)分≤6分、7分或≥8分。PSM定義：由病理科2位以上醫(yī)師對術(shù)后病理進(jìn)行評(píng)估，鏡下可見腫瘤切緣有腫瘤細(xì)胞（圖1）。

圖1 男，64 歲，訓(xùn)練集PCa 患者病理（HE 20×10）圖。Gleason 評(píng)分4+4=8 分，切緣查見癌組織。Fig.1 Pathological results (HE 20×10) of a 64-year-old male with prostate cancer from the training dataset, Gleason score of 4+4=8, with cancer tissue observed at the surgical margin.

1.3 MRI圖像采集

術(shù)前對所有患者采用Philips（Ingenia 3.0 T）MR 掃描儀進(jìn)行圖像采集。檢查前囑患者適度飲水充盈膀胱，使用18通道腹部線圈行盆腔掃描，患者取仰臥位。T2WI 軸位序列掃描參數(shù)：TR 3544 ms，TE 100 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣180×159；DWI 軸位序列掃描參數(shù)：TR 5000 ms，TE 78 ms，F(xiàn)OV 300 mm×360 mm，矩陣 120×120，b值100、1000 s/mm2；兩種序列成像的層厚均為3.0 mm、層間距均為0.6 mm。掃描結(jié)束后，使用本機(jī)后處理軟件自動(dòng)生成表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）。所有MRI 結(jié)果由我院兩名10 年資歷影像科副主任醫(yī)師進(jìn)行盲法分析，并達(dá)成一致的診斷意見。

1.4 圖像分割和特征提取

從我院影像科獲取所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的MRI圖像資料，為了保證MRI圖像質(zhì)量的一致性，在勾畫前對所有要標(biāo)注的圖像進(jìn)行N4偏置場校驗(yàn)。然后將患者M(jìn)RI 圖像以DICOM 的格式導(dǎo)入ITK-SNAP 軟件（4.0版），由兩名有10年影像科工作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師分別在T2WI、DWI、ADC上沿腫瘤邊緣手動(dòng)逐層勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI）。意見不一致時(shí)協(xié)商達(dá)成一致，將勾畫好的圖像（圖2）以nii.gz格式保存。為了評(píng)估觀察者間ROI分割的再現(xiàn)性和特征提取的魯棒性，隨機(jī)選擇30個(gè)病例，由兩位醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立分割，從分割病灶中提取的特征進(jìn)行觀察者間一致性的檢測[9]；用Kappa 檢驗(yàn)計(jì)算出組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）值表示觀察者間的一致性，ICC值范圍從0～1，數(shù)值接近1代表再現(xiàn)性更強(qiáng)，ICC值＞0.8表明特征可再現(xiàn)[10]。

采用Pyradiomics 工具包從T2WI、DWI、ADC 序列圖像中分別提取特征，共提取到312 種影像組學(xué)特征。特征種類包括：一階直方圖特征（first order statistics）、形態(tài)特征（shape-based）、灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix, GLCM）、灰度游程矩陣（gray level run length matrix, GLRLM）、灰度大小區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）和相鄰灰度差矩陣（neighbourhood gray-tone difference matrix, NGTDM）。

1.5 預(yù)測模型構(gòu)建

通過Z-score 法對所有組學(xué)特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，采用Spearman 相關(guān)系數(shù)評(píng)估特征提取的觀察者間一致性，高于0.9 的特征被認(rèn)為是可靠的，并建立一個(gè)特征集用于后續(xù)分析。使用基于LASSO 算法的逐步搜索來找到基于精度的特征最佳組合，并執(zhí)行多次迭代來評(píng)估每個(gè)特征的重要性。按照7∶3 的比例隨機(jī)將患者分為訓(xùn)練集（73 名）和測試集（32 例），基于邏輯回歸（logistic regression, LR）分類器構(gòu)建預(yù)測模型。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采 用R 軟 件（version 4.3.1, http://www.r-project.org）及IBM SPSS Statistics 21.0 軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，不符合者以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示，分別行t檢驗(yàn)及曼-惠特尼U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve, AUC）評(píng)估影像模型預(yù)測PCa 根治術(shù)后發(fā)生PSM的效能。繪制決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）評(píng)估模型的臨床凈收益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

105 例PCa 患者均于腹腔鏡下行根治術(shù)，術(shù)后PSM 40 例，切 緣 陰 性65 例，PSM 發(fā) 生 率38.10%（40/105）。所有結(jié)果均經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)證實(shí)。訓(xùn)練集中 兩 組 間tPSA、PSAD、術(shù) 前Gleason 評(píng) 分、術(shù) 后Gleason 評(píng)分、穿刺陽性針數(shù)（針）、穿刺陽性針數(shù)百分比（%）、術(shù)后病理分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。測試集中兩組間tPSA、PSAD、穿刺陽性針數(shù)百分比（%）、術(shù)后病理分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 MRI影像組學(xué)特征選擇

從每個(gè)患者的T2WI、DWI 和ADC 序列中共提取到312 個(gè)影像組學(xué)特征。為了確定超參數(shù)，如模型的特征數(shù)量，對訓(xùn)練數(shù)據(jù)集進(jìn)行了5倍的交叉驗(yàn)證。使用LASSO 回歸模型進(jìn)行特征選擇（圖3），篩選出10 個(gè)影像組學(xué)特征與復(fù)發(fā)密切相關(guān)（圖4）。基于這些被選中的特征，用LR分類器建立了預(yù)測模型。

圖3 LASSO 篩選回歸建模因素。Fig.3 LASSO selection of regression modeling factors.

圖4 LASSO 模型篩選出的影像組學(xué)特征及系數(shù)。LASSO：最小絕對收縮與選擇算子；MSE：均方誤差；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；glszm：灰度大小區(qū)域矩陣；gldm：灰度依賴矩陣；glcm：灰度共生矩陣。Fig.4 Radiomic features and coefficients selected by the LASSO model.LASSO: least absolute shrinkage and selection operator; MSE: mean-square error; ADC: apparent diffusion coefficient; DWI: diffusion-weighted imaging; glszm: gray level size zone matrix; gldm: gray level dependence matrix; glcm: gray level cooccurrence matrix.

2.3 基于影像組學(xué)特征建立的預(yù)測模型結(jié)果

基于T2WI+DWI+ADC 建立的組學(xué)模型在訓(xùn)練集和測試集AUC值分別為0.869（95%CI: 0.786～0.952）、0.858（95%CI: 0.726～0.991）（圖6），對預(yù)測模型進(jìn)行了臨床DCA，以評(píng)估患者可以獲得的凈收益（圖5）。表明基于b-MRI 的影像組學(xué)模型可有效預(yù)測PCa 患者根治術(shù)后PSM。

圖5 基于LR分類器構(gòu)建影像組學(xué)模型預(yù)測PCa根治術(shù)后發(fā)生PSM的受試者工作特征曲線。Fig.5 Receiver operating characteristic curves of subjects predicting the occurrence of PSM after radical PCa surgery based on classifiers for constructing imaging histomics models.

圖6 影像組學(xué)模型預(yù)測PCa 根治術(shù)后發(fā)生PSM的DCA 曲線。縱軸為凈收益率，橫軸為概率閾值。AUC：曲線下面積；CI：置信區(qū)間；LR：邏輯回歸；PCa：前列腺癌；PSM：術(shù)后切緣陽性；DCA：決策曲線分析。Fig.6 Imaging histology modeling to predict the DCA for the occurrence of PSM after radical prostatectomy for PCa.The vertical axis is the net benefit rate and the horizontal axis is the probability threshold.AUC: area under the curve; CI: confidence interval;LR: logistic regression; PCa: prostate cancer; PSM: positive surgical margin;DCA: decision curve analysis.

3 討論

本研究從Bp-MRI（T2WI、DWI、ADC）圖像中提取并篩選出10 個(gè)影像組學(xué)特征，建立基于LASSO 回歸的影像組學(xué)模型預(yù)測PCa根治性切除術(shù)后PSM。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集和測試集組中均有良好的預(yù)測效能，AUC 值分別為0.869、0.858，有助于PCa 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層并為術(shù)后PSM患者的臨床診療提供參考依據(jù)。

3.1 臨床特征與既往研究比較

根治性前列腺切除術(shù)作為PCa的主要治療方式，術(shù)后PSM是術(shù)后生化復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，是影響預(yù)后的重要因素[11]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[12]，局限性PCa 患者接受根治性前列腺切除術(shù)后仍然有10%～35%的PSM 發(fā)生。靳通通等[13]進(jìn)行一項(xiàng)PCa 根治術(shù)后PSM 危險(xiǎn)因素的Meta 分析，結(jié)果表明影響PSM 的危險(xiǎn)因素跟術(shù)前PSA、穿刺陽性針數(shù)百分比、穿刺Gleason 評(píng)分、術(shù)后Gleason 評(píng)分和術(shù)后病理T 分期有一定關(guān)系。張爭等[11]通過對177 例病理確診的PCa 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PSM 組57 例與陰性組120 例在穿刺陽性針數(shù)、穿刺陽性針數(shù)百分比（%）、術(shù)后病理分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中105 例接受根治性前列腺切除術(shù)的患者術(shù)后有40 例出現(xiàn)PSM，總體PSM 率為38.10%，訓(xùn)練集和測試集均在術(shù)后病理分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病理分期≤cT2b 的22 例中PSM 5 例（12.5%），cT2c 的52 例中PSM 10 例（25%），≥cT3a 的31例中PSM 25例（62.5%），與既往研究[14]相似。

3.2 LR-LASSO分類器構(gòu)建模型的優(yōu)勢

目前，基于機(jī)器學(xué)習(xí)LR-LASSO 分類器建立的預(yù)測模型適合處理小樣本數(shù)據(jù)，其分類精度高，特別適合解決二分類問題。這些模型相對簡單，易于理解和實(shí)現(xiàn)，但可能需要細(xì)粒度的特征工程和參數(shù)調(diào)優(yōu)。同時(shí)，數(shù)據(jù)要求相對寬松，在數(shù)據(jù)質(zhì)量好的情況下，可以處理分類、回歸、異常檢測等問題[15]。最終，本研究通過LASSO 篩選和降維，確定了10 個(gè)影像組學(xué)特征。結(jié)果顯示LR-LASSO 分類器構(gòu)建的預(yù)測模型對PCa 術(shù)后PSM 有較強(qiáng)的預(yù)測效能，這表明基于影像組學(xué)強(qiáng)大的預(yù)測效能開發(fā)模型，可協(xié)助臨床醫(yī)生對該病的臨床診療做出精準(zhǔn)決策。

3.3 影像組學(xué)預(yù)測PSM的優(yōu)勢

MRI在PCa的診斷和預(yù)后評(píng)估中可以提供豐富的圖像信息，包括T2WI、DWI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像和磁共振波譜成像，有助于評(píng)估PCa的位置、體積和分級(jí)[15]。當(dāng)前，基于影像組學(xué)構(gòu)建模型在術(shù)前對疾病進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估、術(shù)后療效評(píng)估、疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測以及預(yù)測包膜外延伸和PSM方面已成為研究的熱點(diǎn)[16-17]，影像組學(xué)能夠提供關(guān)于整個(gè)器官或病變區(qū)域的全局性信息，能夠從多個(gè)角度、多個(gè)維度進(jìn)行分析和診斷。通過分析影像數(shù)據(jù)中不同區(qū)域的形態(tài)、紋理、強(qiáng)度等特征，可以獲取更加全面的疾病信息[18-19]。這使得影像組學(xué)較傳統(tǒng)影像檢查更能夠捕捉到微小病變特征[20]，有助于提高疾病檢測和分析的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)可以提取腫瘤的形狀和邊緣特征，這對于判斷腫瘤的生長模式和與周圍組織的關(guān)系非常重要。不規(guī)則的形狀和模糊的邊緣可能提示腫瘤浸潤到鄰近的正常組織，增加PSM 的風(fēng)險(xiǎn)。影像組學(xué)通過及時(shí)監(jiān)測術(shù)中影像，可以調(diào)整手術(shù)策略以最小化PSM的風(fēng)險(xiǎn)，幫助外科醫(yī)生在手術(shù)過程中做出更準(zhǔn)確的決策。MRI影像組學(xué)目前多應(yīng)用于PCa初診斷[21-22]、活檢穿刺[23-24]、病理分期[25-26]、骨轉(zhuǎn)移[27]、生化復(fù)發(fā)[28-29]及預(yù)后[30-31]等。曲玉虹等[32]研究了基于MRI影像組學(xué)構(gòu)建模型在預(yù)測保乳手術(shù)治療乳腺癌的可行性，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和測試集在預(yù)測保乳手術(shù)后乳腺癌PSM 的AUC 分 別 為0.961（95%CI:0.905～1.00）、0.855（95%CI:0.707～1.000），表明MRI 影像組學(xué)在預(yù)測術(shù)后PSM的可行性。

3.4 相關(guān)研究比較

目前國內(nèi)外的研究多為根據(jù)臨床特征或MRI 上的腫瘤分期構(gòu)建模型預(yù)測術(shù)后PSM，基于Bp-MRI影像組學(xué)的研究較少。丁振山等[33]基于臨床數(shù)據(jù)提出了一種有效的腹腔鏡前列腺根治術(shù)后PSM的預(yù)測模型，模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的AUC 分別為0.738 和0.691。WANG 等[8]進(jìn) 行 了 一 項(xiàng) 關(guān) 于MRI 上腫瘤分期預(yù)測PCa 患者PSM 的薈萃分析，結(jié)果表明MRI 上的T 分期對預(yù)測PSM 具有中等診斷準(zhǔn)確性。HE 等[34]的研究收集459 例患者基于MRI 影像組學(xué)模型評(píng)估PCa 囊外延伸和PSM，結(jié)果顯示基于T2WI 序列影像組學(xué)模型預(yù)測術(shù)后PSM 的AUC 為0.680（95%CI:0.567～0.779），ADC 序列影像組學(xué)模型的AUC 為0.766（95%CI: 0.659～0.853），表明基于MRI 影像組學(xué)特征在PSM 預(yù)測中表現(xiàn)良好。本研究基于T2WI、DWI 及ADC 序 列 聯(lián) 合 構(gòu) 建 模 型 的AUC 為0.869（95%CI: 0.786～0.952），表明Bp-MRI 影像組學(xué)在預(yù)測術(shù)后PSM的可行性方面有一定潛在價(jià)值。

3.5 局限性與展望

本次研究仍存在一定不足：首先，本研究未構(gòu)建臨床模型與影像組學(xué)模型作出比較；其次，本研究為回顧性、單中心的小樣本研究，患者病例數(shù)相對較少，且分布不均，未來需要進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行分析及用外部數(shù)據(jù)來驗(yàn)證結(jié)果的普遍性；最后，本研究僅使用LR-LASSO分類器而未使用其他分類器構(gòu)建模型，該模型的效能是否最佳有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究構(gòu)建了Bp-MRI 影像組學(xué)對于PCa 根治性切除術(shù)后PSM 的預(yù)測模型并予以驗(yàn)證，這項(xiàng)研究的結(jié)果有助于改善個(gè)體化治療計(jì)劃和幫助外科醫(yī)生在手術(shù)過程中做出更準(zhǔn)確的決策，并最終改善PCa患者的治療效果。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周逢海設(shè)計(jì)本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了甘肅省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金項(xiàng)目資助；郭盛起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；周川、王超、張?jiān)品濉⑼鯑|獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，周川獲得了甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助，王超獲得了甘肅省人民醫(yī)院院內(nèi)科研基金項(xiàng)目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。