磁共振IDEAL-IQ和體素內不相干運動預測子宮內膜癌細胞增殖狀態

周鳳梅，任繼鵬，翟戰勝，段金輝，劉旺毅，殷慧佳

新鄉醫學院第一附屬醫院磁共振科，河南 新鄉 453100

2020年全球新增子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）患者41.7萬例，高居女性生殖系統惡性腫瘤第二位［1］。Ki-67增殖指數反映腫瘤細胞的增殖狀態，在EC患者中，較高的Ki-67增殖指數往往意味著腫瘤細胞增殖旺盛，侵襲性較強且預后較差［2-3］。多點非對稱回波采集與迭代最小二乘法水脂分離（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and the least squares estimation quantification sequence，IDEAL-IQ）和體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）均屬于定量磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術。其中，前者可以實現對生物組織T2弛豫情況及脂肪水平的無創評估［4］，后者則可反映生物組織內的彌散、灌注情況［5-6］。目前，已有多項研究證實了IDEAL-IQ和IVIM在脊柱［7］、肝臟［8］和腎臟［9］等疾病評估中的價值，同時亦有部分研究［10-11］將兩者用于EC的診斷與鑒別中，并獲得了積極的效果。本研究擬將IDEAL-IQ和IVIM同時應用于EC患者細胞增殖狀態的評估中，尋找出能夠對Ki-67增殖指數高、低組EC進行有效鑒別的參數并進行聯合診斷，同時分析各參數與Ki-67增殖指數表達水平的相關性，以期為EC的細胞增殖狀態評估提供新的參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并分析2021年10月—2022年7月因超聲或計算機體層成像（computed tomography，CT）檢查懷疑為EC而于新鄉醫學院第一附屬醫院磁共振科行盆腔MRI檢查的患者的影像學資料。排除標準：① MRI掃描序列不完整或成像質量較差，難以滿足IDEAL-IQ或IVIM的后處理分析需求；② 無明確的病理學檢查結果或病理學檢查診斷為非EC病變；③ MRI檢查前接受過放化療或手術治療；④ 未獲得明確的Ki-67檢測結果；⑤ 臨床資料存在缺失。最終共有43例EC患者被納入本研究，年齡34～68歲。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 MRI檢查方法

采用美國GE公司的Optima MR360 1.5 T MRI掃描儀，配備有12通道相控陣體線圈。掃描前1 h左右囑患者飲水，以達到適度充盈膀胱、利于病變顯示的目的。首先行矢狀位無壓脂T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）掃描（視野40 cm×30 cm，重復時間1 714 ms，回波時間88 ms，層數20）；然后以上述圖像為參考，對病變部位進行垂直于子宮長軸的斜軸位壓脂T2WI掃描（視野40 cm×40 cm，重復時間6 000 ms，回波時間95 ms，層數20，層厚5 mm，層間距1 mm）；接著將斜軸位T2WI的視野、位置、層數、層厚和層間距等參數拷貝至IVIM序列并進行掃描，其中回波時間為3 119 ms，重復時間為最小，b分別為0、20、40、80、160、200、400、600、800、1 000 s/mm2。最后，進行3D IDEAL-IQ序列掃描，視野40 cm×40 cm，激勵次數為1，重復時間和回波時間分別為17 ms和最小，翻轉角為8°。

1.3 圖像處理及分析

使用GE AW 4.7工作站處理和分析圖像。IVIM各定量參數慢速表觀彌散系數（slow apparent diffusion coefficient，ADC-slow）、快速表觀彌散系數（fast apparent diffusion coefficient，ADC-fast）和灌注分數（perfusion fraction，f）的偽彩圖均由工作站內置的MADC軟件依據公式Sb/S0=（1-f）×exp（-bADC-slow）+f×exp［-b×（ADC-fast+ADC-slow）］來生成。

IDEAL-IQ定量參數脂肪分數（fat fraction，FF）和R2*弛豫率參數偽彩圖則在掃描后由系統自動生成。在斜軸位T2WI圖像上病灶的最大層面勾畫感興趣區（regions of interest，ROI），要求ROI應盡可能包括病變組織且努力避開肉眼可見的囊變、壞死或出血等區域。ROI勾畫完成后，將其拷貝至IDEAL-IQ和IVIM各參數偽彩圖中，由工作站自動生成相應參數值。上述工作分別由1名具有7年工作經驗的主治醫師和12年工作經驗的副主任醫師在不知道彼此結果及臨床病理學資料的情況下獨立完成。

1.4 組織學分析

所有病變標本均送至本院病理科進行組織學分析。H-E染色被用于確定組織學類型。Ki-67增殖指數檢測使用小鼠單克隆抗體M3G4（Celnovte），具體方法為在400倍放大下選擇5個熱點，每個熱點數100個腫瘤細胞，以其中陽性細胞的比例作為Ki-67增殖指數的指標。其中，陽性細胞數＜50%的的EC患者被歸為低Ki-67增殖指數組，≥50%的EC患者被歸為高Ki-67增殖指數組。

1.5 統計學處理

采用SPSS 26.0和MedCalc 15.0軟件分析數據，P＜0.05為差異有統計學意義。組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）被用于評估觀察者間一致性，ICC＞0.75被視為一致性良好。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間對比采用Mann-Whiney U檢驗，分類資料的組間對比則采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）確定各參數的診斷效能，logistic回歸和DeLong檢驗分別被用于多參數聯合診斷和不同AUC間的差異分析。Spearman相關被用于評估各參數值與Ki-67增殖指數的相關性，其中，|r|＜0.5為輕度相關、0.5≤|r|＜0.75為中度相關，|r|≥0.75為高度相關。

2 結 果

2.1 臨床病理學信息

共43例EC患者被納入本研究，年齡34～68歲，平均年齡（54.51±7.47）歲；最大徑6.4～44.9 mm，平均（18.86±8.72）mm。子宮內膜樣腺癌41例，神經內分泌癌2例；Ki-67高表達組19例，低表達組24例（表1）。

表1 Ki-67增殖指數高、低表達組間臨床資料對比

2.2 觀察者間一致性

2名放射科醫師所測ADC-slow、ADC-fast、f、FF和R2*值具有良好的一致性，ICC分別為0.947、0.973、0.902、0.941和0.964，故將兩者的平均值作為最終結果納入本研究。

2.3 參數對比

高Ki-67增殖指數組的ADC-slow、ADC-fast和R2*值均顯著低于低Ki-67增殖指數組（P分別為＜0.001、0.004、＜0.001），兩組間f 和FF值的差異無統計學意義（P分別為0.942、0.723）。不同參數偽彩圖及組間參數對比詳見圖1、表2。

圖1 低Ki-67增殖指數（A～H，30%）和高Ki-67增殖指數（I～P，70%）EC患者的MRI圖像

表2 高Ki-67增殖指數組和低Ki-67增殖指數組EC間不同參數值對比

2.4 診斷效能

ADC-slow、ADC-fast和R2*值的AUC分別為0.860、0.748和0.862，三者聯合診斷的AUC為0.978，靈敏度為87.50%，特異度為94.74%。DeLong分析顯示，ADC-slow+ADC-fast+R2*與ADC-slow、ADC-fast和R2*之間的AUC差異均有統計學意義（Z分別為2.109、3.134、2.227；P分別為0.035、0.002、0.023，圖2、表3）。

圖2 鑒別高、低Ki-67表達EC的ROC曲線

表3 不同參數鑒別高、低Ki-67增殖指數組EC的效能

2.5 不同參數與Ki-67增殖指數的相關性

ADC-slow和R2*值均與Ki-67增殖指數呈中度負相關（r分別為-0.547、-0.711，P＜0.001），ADC-fast與Ki-67增殖指數呈輕度負相關（r分別為-0.324，P=0.034），f 和FF均與Ki-67增殖指數無明顯相關性（P分別為0.886、0.661，表4）。

表4 不同參數與Ki-67增殖指數的相關性

3 討 論

在臨床工作中，EC患者的Ki-67增殖指數往往需要在獲取病變大體標本后經由免疫組織化學檢查來確定，這并不利于術前準確判斷相關患者的情況［12］。術前MRI掃描雖然已逐漸成為EC患者的常規檢查流程，但傳統MRI序列僅能反映病變的形態學特征，難以對病變的Ki-67增殖指數進行判定。IDEAL-IQ和IVIM這兩種序列能夠通過相關參數定量反映病變信息，在評估EC患者的Ki-67增殖指數方面具有優勢，故本研究將兩者聯合應用于Ki-67增殖指數高、低組EC的鑒別中，以期獲得更好的診斷效能。

ADC-slow是IVIM用于反映組織內水分子彌散運動狀態的參數。以往的研究［11，13］顯示，Ki-67增殖指數較高的EC，往往細胞增殖旺盛，組織結構緊密，故內部水分子彌散運動受限顯著，ADC-slow值降低。本研究中，高Ki-67增殖指數組EC患者的ADC-slow值顯著小于低Ki-67增殖指數組，且ADC-slow與Ki-67表達水平呈中度負相關，這與上述研究結果一致，表明ADCslow值能夠在EC患者的細胞增殖狀態的評估中發揮作用。ADC-fast是IVIM的灌注定量參數之一，大小與毛細血管內血流速度呈正比［5］。本研究中，高Ki-67增殖指數組的ADC-fast值顯著小于低Ki-67增殖指數組，且ADC-fast與Ki-67增殖指數呈輕度負相關。分析其原因，與低Ki-67增殖指數組相比，高Ki-67增殖指數組的EC細胞增殖旺盛，組織結構緊密，因此其內部血管受壓顯著，走行迂曲，故相應血液流速減小，ADC-fast值降低。然而，亦有部分研究［13-14］認為ADC-fast無法對EC的Ki-67增殖指數進行有效的評價，我們推測這可能與不同研究所納入的研究對象以及IVIM掃描所使用的b值存在差異有關。f 亦是IVIM的灌注定量參數，大小主要受到組織內微血管密度的影響［5］。既往研究［11，13-14］顯示，雖然高Ki-67增殖指數的EC細胞增殖迅速，新生血管較多，但因結構過于緊密，易出現組織壞死，因此病變整體微血管密度較低Ki-67增殖指數的EC無明顯變化。本研究中，Ki-67增殖指數高、低組間f 值的差異并無統計學意義，這與上述研究結果一致，進一步證明f值尚難以在EC患者Ki-67增殖指數的評估中發揮作用。

R2*是IDEAL-IQ的重要定量參數之一，其大小主要受到組織橫向弛豫時間變化的影響［4］。已有研究顯示R2*不僅可以用于鑒別早期EC與子宮內膜息肉［10］，而且還可以評估EC患者的微衛星不穩定狀態［15］。本研究中，高Ki-67增殖指數組的R2*值較低Ki-67增殖指數組顯著降低，且R2*與Ki-67增殖指數之間顯示出中度負相關，這表明R2*能夠用于EC患者Ki-67增殖指數的評估。我們推測Ki-67增殖指數高、低組EC間在血供、耗氧量、微出血灶和壞死灶等方面存在的差異可能是導致上述結果的主要原因［16-17］。FF值是IDEAL-IQ用于定量評估組織脂肪含量的參數。本研究中，Ki-67增殖指數高低組的FF值均較低，且差異無統計學意義。我們認為這可能與EC屬于乏脂肪腫瘤，不同Ki-67增殖指數的EC在脂肪含量上并無明顯差異有關［14］。

本研究還顯示，多參數聯合（A D Cslow+ADC-fast+R2*）診斷效能較單一參數顯著提高，我們推測這可能與多參數聯合可以多角度反映病變信息，因而能夠較單一一種參數更加全面地反映病變的特征有關。因此，在條件允許的情況下，采用多種模態MRI進行掃描，可能會為EC患者帶來更大的收益。

本研究存在局限性：① 本研究為單中心研究且樣本量較少，可能導致研究結果存在一定的選擇偏倚；② IDEAL-IQ和IVIM對于微小病變的顯示效果欠佳，這導致一些患者被排除，可能會對實驗結果的可靠性產生影響；③ 僅在病變的最大層面勾畫ROI，可能無法全面反映病變特征。

綜上，IVIM定量參數ADC-slow、ADC-fast和IDEAL-IQ定量參數R2*均可用于評估EC患者的Ki-67增殖指數，且多參數聯合能夠顯著提升診斷效能，具有一定的臨床應用前景。