基于超聲造影的影像組學在肝細胞癌診斷中的研究進展

李娜娜，吳瑞超，聶 芳

1. 蘭州大學第二醫(yī)院超聲醫(yī)學中心，甘肅省智能超聲醫(yī)學工程研究中心，甘肅省超聲臨床研究中心，甘肅 蘭州 730030；

2. 蘭州大學信息科學與工程學院，甘肅 蘭州 730000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～85%，HCC的高發(fā)病率使得臨床對HCC高危患者的監(jiān)測尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)HCC并給予精準干預和治療對患者預后有著顯著的影響［1］。根據(jù)國內(nèi)外肝癌診斷指南［2-3］，HCC可以通過影像學檢查而不依靠活檢即可確診，從而進入臨床治療階段。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可顯示腫瘤的血流量、速度、時間-密度曲線等血流動力學信息，所提供的高時空分辨率可以更好地顯示腫瘤的血供情況和灌注分布，在HCC的診斷和預后評估中得到廣泛應用。然而，臨床醫(yī)師在圖像分析中的主觀評估限制了更深層次的生物學信息的獲取。人工智能的出現(xiàn)拓展了影像組學（radiomics）對病灶更深層次信息的分析和預測，可進一步提取醫(yī)學圖像的影像學特征和優(yōu)化影像解析。目前基于計算機體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的影像組學在HCC的診斷和預后預測方面顯示了良好的性能［4-6］。隨著CEUS的模式優(yōu)化和新型超聲造影劑的應用，基于CEUS建立的影像組學在HCC的管理中也逐漸被重視，本文討論基于CEUS的影像組學（R-CEUS）在HCC診斷和治療中的應用研究現(xiàn)狀和未來挑戰(zhàn)。

1 R-CEUS模型

1.1 影像組學概述

影像組學技術借助人工智能算法對影像學圖像進行定量分析，從而用于開發(fā)可能提高診斷和預測準確度的模型［7］。一般來說，影像組學的工作流程可簡單概括為輸入、特征提取和預測［8］。輸入是指的是獲取標準化影像學圖像并劃定感興趣區(qū)（region of interest，ROI），然后手動或自動分割ROI；然后從ROI中提取出定量特征如形狀特征、紋理特征、腫瘤與周圍組織的關系等，在進行特征選擇后基于復雜的算法進行后續(xù)分析；最終的目標是在預測模型中進行準確的風險分層和預后預測。目前人工智能技術在影像組學中發(fā)揮著重要作用，超聲領域應用的人工智能技術主要分為傳統(tǒng)機器學習（machine learning，ML）算法和深度學習（deep learning，DL）算法。相比于ML算法，DL算法提供了一種更高效的特征學習方法。它利用分層網(wǎng)絡從海量數(shù)據(jù)中快速、集中地提取更深層次的信息，避免了手工特征提取的繁瑣過程［9］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network，CNN）是深度學習中最常用的一種算法，它是一種包含卷積計算和深度結構的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡，通過卷積層提取特征來達到目的［10］。

1.2 R-CEUS模型的構建

肝臟具有肝動脈和門靜脈的雙重血供，一般來說，以聲諾維（SonoVue），為顯影劑的CEUS過程分為3個時相，包括動脈期（arterial phase，AP）、門靜脈期（portal venous phase，PVP）和延遲期（late phase，LP）。此外，示卓安（Sonazoid）-CEUS在成像中提供一個特異性的時期即血管后相（Kupffer期，KP），在構建基于R-CEUS模型時，與基于二維超聲的影像組學模型（R-US）相比，有兩個主要不同的步驟：① 輸入步驟，R-CEUS模型的輸入是CEUS動態(tài)視頻的三維ROI，即1個空間二維（x-y）和1個時間維度（t）；而R-US模型的輸入是超聲圖像，即1個空間二維（x-y）。② 特征提取步驟，R-CEUS模型需要從CEUS動態(tài)視頻的不同時相中提取特征，并將這些特征進行聚合，形成一個整合特征集，用于描述整個CEUS動態(tài)變化的過程。這些特征可以從動態(tài)CEUS圖像中提取，如AP、PVP、LP、時間-強度曲線（timeintensity curve，TIC）、對比度增強、灰度共生矩陣等。而R-US模型可以使用類似的特征提取方法，如灰度共生矩陣、紋理特征等。R-CEUS模型可以分為基于CEUS的機器學習影像組學（R-MLCEUS）和基于CEUS的深度學習影像組學（R-DLCEUS）。R-MLCEUS使用機器學習算法，如支持向量機、隨機森林等，從CEUS動態(tài)視頻中提取特征進行分類或預測；而R-DLCEUS使用深度學習算法，如CNN、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡等，從CEUS動態(tài)視頻中學習特征并進行分類或預測。

2 R-CEUS模型在HCC檢出及診斷中的應用

2.1 在肝臟局灶性病變中對HCC的監(jiān)測

先前的研究［11］證實R-US模型對肝臟局灶性病變的鑒別具有良好的預測價值。相比于超聲，CEUS對＜1 cm的HCC診斷價值與增強MRI相當［12］。此外，CEUS顯示的病灶廓清時間和TIC相關參數(shù)可作為鑒別良惡性肝臟局灶性病變的重要特征［13］，表明從CEUS所提取的血流灌注信息與腫瘤生物學特征相結合對HCC的檢出是非常有益的，與影像組學進一步結合有可能獲得更高的腫瘤表征和檢測能力。研究［14］顯示，CEUS對任何大小和分期的HCC診斷的靈敏度為77.8%，特異度為93.8%。大部分HCC通常表現(xiàn)為AP高增強，PVP和LP病灶廓清，對于部分HCC初診患者，極有可能因為缺乏特異性的影像學表現(xiàn)，而與其他肝臟局灶性病變影像學表現(xiàn)相混淆導致病灶的誤診和漏診，所以部分學者［15］提出，在CEUS的基礎上將提取的時空特征和紋理分析特征與CEUS特征相結合，對多個ML分類器進行了優(yōu)化，可以實現(xiàn)半自動的肝臟局灶性病變表征。同時HCC的微血管灌注和CEUS定量參數(shù)特征對幫助準確地表征HCC也有一定的重要性，R-MLCEUS可以避免定量分析中產(chǎn)生的運動偽影和時空造影的時相重疊，進一步提高HCC的診斷性能，有助于臨床醫(yī)師決策。

一項對1 006個FFL的大型回顧性研究［16］提出，使用CEUS肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)對HCC的陽性預測值為98.5%；對于10～20 mm的肝臟局灶性病變，相較于使用CT+MRI的聯(lián)合成像，CEUS用于診斷HCC可獲得更高的特異度［17］，這些研究均證明了CEUS對HCC診斷的高特異度，但是CEUS的結果在某種程度上依賴于醫(yī)師的經(jīng)驗性和主觀性判讀，這是臨床研究中不可避免的偏倚。Liu等［18］聯(lián)合CEUS、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肝炎病史并基于CNN建立了4個DL模型，使用約20 s的CEUS和/或臨床因素來提取時空特征，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CEUS、AFP和肝炎病史三者建立的DL模型診斷HCC的性能最高［曲線下面積（area under curve，AUC）為0.969］，而且診斷時間相較于人工速度更快。因此，聯(lián)合CEUS、血清學標志物和DL開發(fā)的智能系統(tǒng)有望于成為比CT或MRI更快的、更安全、成本效益更高的方法用于高危HCC患者的診斷。

2.2 HCC的診斷及鑒別診斷

Mitrea等［19］使用基于CNN的學習方法評估了超聲和CEUS圖像中對HCC的自動診斷，并對各種類型的多模態(tài)組合分類器進行性能測試比較，當超聲與CEUS相結合并組合了先進的紋理分析技術與傳統(tǒng)的分類方法，HCC自動診斷的準確度達到了97%以上。同時在CEUS圖像采集中，不可避免的噪聲和偽影是影響圖像質(zhì)量的關鍵，使用小波去噪、多平面波復合方法可以減少這種低信噪比帶來的不精確性和不準確性［20-21］。最近有研究者［22］提出了一種新的基于傳輸?shù)慕馄使δ芏攘繉W習（transport-based anatomical-functional metric learning，T-AFML）方法來量化超聲和CEUS對于HCC和非HCC表現(xiàn)的相似性，在這個過程中使用線性轉(zhuǎn)換的特征捕獲R-CEUS特征，從而得到與病理學檢查結果一致的診斷度量。該方法可望用于HCC的不同亞型的鑒別，以實現(xiàn)術前預測腫瘤生物學信息進一步幫助改善預后的目的，但在擴展臨床應用方面仍需要未來在臨床大規(guī)模人群中進行驗證。

典型的HCC通常表現(xiàn)為AP高增強，PVP和DP低增強，但對于分化良好的HCC，PVP和DP造影劑廓清并不是顯著的特征。這類非典型的HCC通常需要與肝局灶性結節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）相鑒別，研究［23］表明，F(xiàn)NH通常顯示中央輪輻狀動脈和均勻增強，而非典型HCC則表現(xiàn)為動脈期出現(xiàn)增強血管影和不均勻增強。Huang等［24］提出了基于CEUS的計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）時空模型用于鑒別非典型HCC和FNH，包括紋理和增強分布的特征、洗脫速度特征和描述滲透和邊緣的特征，準確度達到了94.40%。此外，Li等［25］研究發(fā)現(xiàn)，基于R-MLCEUS的模型鑒別FNH和非典型HCC的診斷能力不亞于臨床醫(yī)師，兩者聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度分別為95.0%和82.2%。基于CEUS的CAD系統(tǒng)可有效地鑒別肝臟良惡性腫瘤［26］，利用影像組學可以幫助臨床醫(yī)師挖掘CEUS圖像更深層次的信息以更準確地診斷良性病灶和非典型性HCC，為其非侵入性檢查提供新的思路，從而降低非典型性HCC發(fā)展的風險。

3 R-CEUS模型在HCC相關指標和病理學分級術前預測中的應用

3.1 術前預測HCC微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）

MVI被認為是影響HCC手術預后和早期復發(fā)的重要決定性因素［27］。然而，MVI的診斷大多經(jīng)術后病理學檢查證實，因此，探尋一種無創(chuàng)非侵入性的工具預測MVI有助于HCC患者的術前治療決策。一項meta分析［28］顯示，基于不同放射學的影像組學模型在無創(chuàng)評估MVI方面具有良好的預測性能。Zhang等［29］對313例HCC患者進行術前CEUS圖像分析，從超聲、AP、PVP和DP中提取放射組學特征并構建影像組學評分，聯(lián)合臨床因素進行l(wèi)ogistic回歸分析并建立列線圖，PVP和DP影像組學特征可能是HCC術前預測MVI的重要風險因子。其他研究［30-31］也得到了類似的結論，即從超聲和CEUS獲得的影像組學評分是術前預測MVI的風險因素。對于肝癌患者MVI的無創(chuàng)術前預測，進一步挖掘基于超聲原始射頻數(shù)據(jù)的影像組學算法預測模型性能優(yōu)于灰階超聲影像組學預測模型［32］，這種包含更豐富的宏觀和微組織信息的數(shù)據(jù)與影像組學相結合具有潛在的臨床應用價值。未來的研究可借助影像組學發(fā)掘CEUS相關定性指標與MVI的獨立相關性，從而實現(xiàn)CEUS定性定量診斷HCC優(yōu)勢的最大化。左丹等［33］通過研究CEUS的特異性KP進一步構建了基于KP的R-CEUS模型用于預測HCC患者術前MVI，該模型主要提取的特征包括腫瘤區(qū)域（tumor region，TR）、瘤周5 mm區(qū)域（peritumoral region，PR）及腫瘤+瘤周5 mm整體區(qū)域（entire region，ER），結果表明基于KP的R-CEUS模型中PR對MVI的獨立預測效能最佳，其AUC為0.834，準確度為84.0%，靈敏度為90.3%，特異度為73.7%。在上述研究中，從病理生理學角度來講，可能是腫瘤生長的過程中會消耗大量的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，而在缺氧的微環(huán)境中，新生血管的生成為腫瘤的增殖提供了保障，這種腫瘤區(qū)域內(nèi)的缺氧與腫瘤的侵襲性和預后相關聯(lián)，同時CEUS可以提供高時空分辨率的血流灌注信息，說明了基于R-CEUS的模型在術前無創(chuàng)預測HCC患者MVI中提供了新的思路。

3.2 HCC病理學分級的預測

高級別HCC被認為有較高的復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，并且患者的預后不良［34］，因為HCC級別越高，分化能力越差。以往的研究［35］表明，在使用CAD系統(tǒng)時，臨床醫(yī)師通過CEUS可有效地鑒別高分化HCC與中/低分化HCC，其診斷性能顯著提高。Wang等［36］回顧并納入了經(jīng)CEUS檢查的65例高級別HCC和170例低級別HCC，從CEUS不同時相中自動提取腫瘤影像組學定量特征，其中小波變換特征可能反映腫瘤組織病理學特征的信息，同時，結合基于CEUS提取的影像組學特征和臨床特征建立聯(lián)合模型獲得的診斷性能相對更高（AUC：0.785 vs 0.720 vs 0.665）。Li等［37］開發(fā)并驗證了R-US、R-CEUS模型（動脈期影像組學評分和KP影像組學評分）用于預測HCC的組織學分級，結果表明在區(qū)分不同分化程度的HCC中，KP影像組學評分被證明是術前預測HCC分級的獨立預測因子，其AUC為0.937，可用于鑒別高分化HCC和中-低分化HCC。最近的一項研究［38］表明，利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）提取具有反映HCC分化程度的影像組學特征所建立的R-DLCEUS模型可以準確地預測HCC的分化程度，其準確度、靈敏度和特異度分別為0.915、0.938和0.900。同時，在構建模型時對腫瘤活躍區(qū)域進行可視化評估從而提高預測HCC的分化程度的能力，在很大程度上減少了智能成像的“黑匣子”效應，這對于未來的智能影像應用于臨床提供了極大的支持。目前臨床有關的組學研究已經(jīng)深入蛋白質(zhì)、分子和基因水平，將其與表征腫瘤特征的影像學工具相結合可以進一步實現(xiàn)精準醫(yī)療而發(fā)揮更大的優(yōu)勢，但是目前的研究更偏向于預測能力的提高，而如何最大限度地解釋通過影像組學可以預測的生物學機制仍有待發(fā)掘。

4 不足和展望

綜上所述，基于CEUS的影像組學模型在HCC的診斷中效能良好，通過聯(lián)合臨床相關因素可以更好地對HCC患者進行術前評估和指導治療，并且有望幫助臨床醫(yī)師精準決策，極大實現(xiàn)并推動了肝臟腫瘤領域的精準醫(yī)療。但是目前所開發(fā)的基于放射成像的影像組學模型的一個明顯的缺陷在于容易受到過度擬合的影響，此外，這些模型由于缺少數(shù)據(jù)分析的標準化方法而難以精準再現(xiàn)實驗過程，未來的研究仍需要在更大樣本、前瞻性的人群中進一步評估和驗證，從而更好地建立人工智能服務系統(tǒng)和臨床醫(yī)師之間的信任和協(xié)作。