妊娠期應(yīng)用司庫奇尤單抗治療膿皰型銀屑病1 例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

平清華, 朱文靜, 夏建新

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，吉林 長春 130041）

膿皰型銀屑病是銀屑病的一種特殊類型。根據(jù)銀屑病的臨床特征，可分為尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型和紅皮病型。膿皰型銀屑病可以分為泛發(fā)性銀屑病和局限性銀屑病。泛發(fā)性膿皰型銀屑病是一種以紅斑基礎(chǔ)上急性發(fā)作的多發(fā)無菌性膿皰為典型臨床表現(xiàn)的罕見重度銀屑病，常伴全身癥狀。成年患者發(fā)病前多有尋常型銀屑病病史，可由急性感染和治療不當(dāng)?shù)纫蛩卣T發(fā)［1］。傳統(tǒng)治療藥物包括阿維A、甲氨蝶呤或環(huán)孢素。美國皮膚病學(xué)會和國家銀屑病組織的聯(lián)合指南［2］表明：采用生物制劑治療膿皰型銀屑病屬于B 類推薦，即推薦基于不一致或質(zhì)量有限的以患者為導(dǎo)向的證據(jù)。目前包括司庫奇尤單抗在內(nèi)的生物制劑在各類型銀屑病治療中的應(yīng)用較為廣泛，已成為銀屑病的主要系統(tǒng)用藥，在治療中重度、難治性和特殊類型銀屑病方面發(fā)揮積極有效的作用［3-4］。但對于妊娠期銀屑病患者等特殊人群，針對妊娠期應(yīng)用司庫奇尤單抗的臨床實驗數(shù)據(jù)較少。司庫奇尤單抗應(yīng)用于妊娠期銀屑病患者的研究目前尚未見報道。本研究報道1 例膿皰型銀屑病患者在妊娠期安全應(yīng)用司庫奇尤單抗的病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，探討司庫奇尤單抗及其他生物制劑在妊娠期使用的安全性，為臨床治療妊娠期膿皰型銀屑病患者提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，28歲，體質(zhì)量50 kg，因全身紅斑、丘疹和鱗屑5 年，病情加重伴膿皰1 年于2020 年4 月28 日就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科。該患者5 年前無明顯誘因全身出現(xiàn)散在紅斑和丘疹，表面有鱗屑，于本科診斷為銀屑病，給予口服阿維A 膠囊，每日2 粒、窄譜UVB（narrowspectrum UVB，NB-UVB） 光療及外用保濕劑治療半年左右，鱗屑稍減輕，紅斑未完全消退。此后經(jīng)常反復(fù)，病情時輕時重。1 年前因上呼吸道感染，周身皮損泛發(fā)并出現(xiàn)膿皰，再次就診于本科。

1.2 專科檢查和診斷皮膚科情況：周身大片紅斑、腫脹及密集針尖至粟粒大小膿皰，以軀干為重，部分區(qū)域見結(jié)痂和脫屑（圖1），不伴發(fā)熱，系統(tǒng)檢查未見異常，指甲無改變，不伴關(guān)節(jié)癥狀。皮損組織病理結(jié)果顯示：網(wǎng)籃狀角化過度伴角化不全，角層下可見中性粒細(xì)胞微膿腫，棘層增厚，表皮突向下延伸，基底層完整，真皮乳頭水腫伴血管擴張，血管周圍見大量淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤（圖2）。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)7.2×109L－1，中性粒細(xì)胞百分率69.8%，淋巴細(xì)胞百分率19.6%，紅細(xì)胞計數(shù)4.31×1012L－1，血小板計數(shù)291.0×109L－1； 尿常規(guī)： 白細(xì)胞44.7/HPF， 紅細(xì)胞14.4/HPF，上皮細(xì)胞41.5/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L－1，白蛋白41.9 g·L－1，肌酐49 μmol·L－1，尿酸408 μmol·L－1；T 細(xì)胞斑點試驗（T-cell spot test，T-Spot） 陰性；乙型肝炎（乙肝） 5 項檢測中，除乙肝病毒表面抗體（hepatitis B virus surface antibody，HbsAb） 陽性外，其余抗體均呈陰性；丙型肝炎（丙肝）病毒抗體陰性；胸部CT 掃描未見異常。診斷為膿皰型銀屑病。

圖1 膿皰型銀屑病患者軀干表現(xiàn)Fig. 1 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis

圖2 膿皰型銀屑病患者皮膚組織病理形態(tài)表現(xiàn)（HE，×200）Fig. 2 Pathomorphology of skin tissue of patient with pustular psoriasis（HE, ×200）

1.3 治療經(jīng)過和隨訪情況患者為年輕女性，既往采用阿維A 治療效果欠佳，準(zhǔn)備應(yīng)用生物制劑，給予司庫奇尤單抗治療。司庫奇尤單抗150 mg 皮下注射，0、1、2、3 和4 周各1 次，以后每4 周注射1 次，每次150 mg，治療2 個月，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）為0（圖3）。2020 年11 月，在治療7 個月后復(fù)查：血、尿常規(guī)和肝腎功能未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)6.3×109L－1，中性粒細(xì)胞百分率64.8%，淋巴細(xì)胞百分率27.2%，紅細(xì)胞計數(shù)4.71×1012L－1，血小板計數(shù)293.0×109L－1；尿常規(guī)：白細(xì)胞5.9/HPF，紅細(xì)胞3.8/HPF，上皮細(xì)胞39.4/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U·L－1，白蛋白46.5 g·L－1，肌酐50 μmol·L－1，尿酸388 μmol·L－1。

圖3 司庫奇尤單抗治療2 個月后膿皰型銀屑病患者軀干表現(xiàn)Fig. 3 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis 2 months after treated with secukinumab

2021 年2 月，治療10 個月后，患者發(fā)現(xiàn)意外妊娠2 月，遂停用司庫奇尤單抗，給予口服環(huán)孢素軟膠囊每日2 次，每次2 粒，治療2 個月后皮損加重（圖4）。復(fù)查血、尿常規(guī)和肝腎功能未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)9.3×109L－1，中性粒細(xì)胞百分率74.6%，淋巴細(xì)胞百分率19.8%，紅細(xì)胞計數(shù)3.39×1012L－1，血小板計數(shù)320.0×109L－1；尿常規(guī)：白細(xì)胞3.4/HPF，紅細(xì)胞0/HPF，上皮細(xì)胞19.4/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶15 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶22 U·L－1，白蛋白47.1 g·L－1，肌酐45 μ mol·L－1，尿酸272 μmol·L－1。患者要求并簽署知情同意書后，重新應(yīng)用司庫奇尤單抗治療，分別于0、1、2、3 和4 周150 mg 皮下注射，共5 次，以后每月1 次庫奇尤單抗150 mg 治療，疾病得到控制但并未完全消退（圖5）。由于妊娠，患者體質(zhì)量增加，2021 年9 月1 日（孕36 周+3） 司庫奇尤單抗劑量增加至300 mg 皮下注射。于2021 年9 月22 日產(chǎn)下1 名體質(zhì)量3.6 kg 健康女嬰。囑患者在嬰兒6 個月后進(jìn)行活疫苗注射。2022 年2 月該患者繼續(xù)應(yīng)用司庫奇尤單抗，目前仍在治療隨訪中。

圖4 環(huán)孢素治療2 個月后妊娠期膿皰型銀屑病患者軀干表現(xiàn)Fig. 4 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during pregnancy 2 months after treated with cyclosporine

圖5 膿皰型銀屑病患者妊娠晚期軀干表現(xiàn)Fig. 5 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during late pregnancy

2 討 論

銀屑病是一種由遺傳和環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)慢性炎癥性皮膚病，較易復(fù)發(fā)。典型臨床表現(xiàn)為局限或廣泛性分布的鱗屑性紅斑或斑塊。銀屑病對患者的危害不僅局限于皮膚，通常伴發(fā)多個共病，如代謝綜合征、心血管疾病和抑郁癥等，極大地危害患者身心健康。研究［5-6］顯示：銀屑病發(fā)病率在世界各地差異較大，我國銀屑病患病率約為0.47%。銀屑病可在各年齡段人群中發(fā)病，75%的患者發(fā)病在45 歲之前，因此育齡期女性患者占據(jù)較大部分［7］。對于妊娠期銀屑病患者治療的安全性十分重要，妊娠期患者生理和體內(nèi)激素水平變化較大，由于妊娠時發(fā)生免疫調(diào)節(jié)，大部分患者的銀屑病趨于改善，但仍有約50%的患者需要進(jìn)行系統(tǒng)治療［8］。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物甲氨蝶呤由于致畸性而禁用于妊娠期銀屑病患者；阿維A 禁用于妊娠期及2 年內(nèi)有妊娠意愿的患者；環(huán)孢素可用于妊娠期銀屑病的治療，盡管其可能升高低體質(zhì)量兒的出生率，但不會升高胎兒畸形率，應(yīng)限于最小劑量和最短用藥時間［9］。目前缺乏生物制劑治療妊娠期銀屑病患者的隨機對照試驗，相關(guān)信息主要來自對生物制劑分子結(jié)構(gòu)的分析和少量病例報道［10-11］。

免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG） 與表達(dá)在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面的Fc 受體結(jié)合，通過轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中，隨后釋放入胎兒循環(huán)［12］。包含F(xiàn)c 段的IgG 生物制劑通過與Fc 受體結(jié)合，完成胎盤主動轉(zhuǎn)運。在妊娠期前3 個月，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞尚未產(chǎn)生Fc 受體，因此在這一時期，IgG 通過胎盤轉(zhuǎn)運的能力有限。由妊娠中期開始，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞Fc 受體表達(dá)增加，IgG 通過胎盤的主動轉(zhuǎn)運也隨之增加，在妊娠晚期達(dá)到高峰，因此新生兒IgG 水平常高于母體水平［13-15］。培賽麗珠單抗是一種缺乏Fc 段的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑［16］，于2018年5月由美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)上市。由于缺乏抗體的Fc 段無法與合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面的Fc 受體結(jié)合，因此無法通過胎盤轉(zhuǎn)運進(jìn)至胎兒體內(nèi)。CLOWSE 等［17］發(fā)現(xiàn)：培賽麗珠單抗無致畸作用，也未增加胎兒死亡的風(fēng)險。MARIETTE 等［18］研究顯示：在14 例接受培賽麗珠單抗治療的妊娠期患者所產(chǎn)嬰兒中，13 名嬰兒在出生時體內(nèi)培賽麗珠單抗血漿濃度低于檢測下限，1 名可測得數(shù)值的嬰兒藥物濃度僅為母體中藥物濃度的0.09%，證實了培賽麗珠單抗難以通過胎盤轉(zhuǎn)運的特點。因此，培賽麗珠單抗應(yīng)用于妊娠期較為安全，但由于其適應(yīng)證為銀屑病性關(guān)節(jié)炎等疾病，且價格昂貴，該例患者拒絕應(yīng)用。益賽普為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體-抗體融合蛋白，相對分子質(zhì)量較大，極難通過胎盤，可應(yīng)用于妊娠期銀屑病患者［4，19］，因其起效較慢，該例患者拒絕應(yīng)用。在該例患者意外妊娠后，推薦其應(yīng)用不增加致畸風(fēng)險的環(huán)孢素治療，但是患者皮損未被控制，因而繼續(xù)應(yīng)用司庫奇尤單抗治療。

銀屑病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明。研究［20］顯示：在銀屑病發(fā)病的最初階段，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌細(xì)胞因子激活髓樣樹突狀細(xì)胞，后者分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12 和IL-23。IL-12 誘導(dǎo)原始T 淋巴細(xì)胞向TH1 細(xì)胞分化。IL-23 是TH17 和TH22細(xì)胞存活和增殖的因子，IL-23 與TH17 細(xì)胞表面受體結(jié)合，促使TH17 細(xì)胞分泌IL-17、IL-22 和TNF-α 等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子被激活后，形成胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引起疾病發(fā)生。應(yīng)用于銀屑病治療的生物制劑即為靶向作用于相關(guān)細(xì)胞因子的單克隆抗體或抗體融合類生物大分子藥物。目前我國批準(zhǔn)用于銀屑病治療并已上市應(yīng)用的生物制劑主要包括TNF-α 抑制劑、IL-12/23 抑制劑和IL-17A抑制劑。司庫奇尤單抗是一種全人源抗IL-17A 的單克隆抗體，可與IL-17A 發(fā)生特異性結(jié)合并抑制IL-17A 在銀屑病發(fā)病中的作用［21］。動物實驗未顯示司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育和分娩或產(chǎn)后發(fā)育的直接或間接有害影響，目前尚無針對妊娠期使用司庫奇尤單抗的臨床試驗，有限的數(shù)據(jù)僅來源于病例報道［10-11］。WARREN 等［22］研究顯示：司庫奇尤單抗與流產(chǎn)和胎兒先天異常無明顯關(guān)聯(lián)。GALLO 等［23］報道1 例患者使用司庫奇尤單抗治療銀屑病過程中意外妊娠20 周，停用后產(chǎn)下1 名健康女嬰。LIU 等［24］報道1 例妊娠期膿皰型銀屑病患者，于妊娠24 周+6 起，于0、1 和2 周分別皮下注射司庫奇尤單抗300 mg、150 mg 和150 mg，并于妊娠第39 周產(chǎn)下1 名健康男嬰。該例患者在應(yīng)用司庫奇尤單抗期間妊娠，妊娠期間重啟司庫奇尤單抗密集治療，直至產(chǎn)前20 d 仍在用藥，嬰兒健康，體質(zhì)量正常。盡管如此，銀屑病患者應(yīng)在病情穩(wěn)定后再妊娠，妊娠期間盡量不應(yīng)用任何藥物，妊娠期生物制劑的使用僅可作為效益和風(fēng)險評估后的選擇。

司庫奇尤單抗增加流產(chǎn)和胎兒畸形等妊娠不良事件發(fā)生風(fēng)險尚需更多臨床病例和藥物研究證實，以準(zhǔn)確評估妊娠期患者應(yīng)用司庫奇尤單抗的安全性。