抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性自身免疫性腦炎1 例報告及文獻復習

蘇 杭, 李 佳, 曾慧賓, 陳加俊

（吉林大學中日聯誼醫院神經內科，吉林 長春 130033）

谷氨酸脫羧酶 （glutamate decarboxylase，GAD） 65 抗體是自身免疫性中樞神經系統（central nervous system，CNS） 疾病的生物標志物，與GAD65 抗體相關的自身免疫性腦病通常表現為邊緣性腦炎［1］。研究［2］顯示：抗GAD65 抗體腦炎是一種十分罕見的自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE），可導致嚴重的神經功能障礙。GAD 是谷氨酸轉化為γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的限速酶，而GABA是CNS 的主要抑制性神經遞質，因此，抗GAD 和抗γ-氨基丁酸受體（γ-aminobutyric acid receptor，GABAR）抗體陽性與癲癇、小腦共濟失調、癲癇發作及腦炎等多種神經系統疾病有關［3］。AE 是一種腦部炎癥性疾病，主要的臨床表現為認知功能障礙、精神行為異常和急性或亞急性起病的癲癇發作等；其發病原因主要為人體內產生了如GAD65 和GABAR 抗體等“攻擊”自身腦組織的特異性抗體。目前，AE 被認為是急性和慢性癲癇發作的病因，對于CSF 中雙抗體陽性的報道［4］較少。本文作者報道1 例抗GAD65 和抗γ-氨基丁酸B 型受體（γ-aminobutyric acid type B receptor，GABABR）雙抗體陽性介導的AE患者，并結合文獻復習，分析患者的臨床表現、影像學、腦電圖（electroencephalogram，EEG）、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）特征及預后，以提高臨床醫師對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料患者，男性，47 歲，因“頭痛超過20 d，加重伴發作性抽搐3 d 入院”。入院超過20 d 前感冒后出現頭痛，體溫約37.3 ℃；入院7 d前，患者頭痛劇烈，偶有胡言亂語，入院3 d 前，無明顯誘因突發雙眼向左凝視，左側肢體強直，呼之可應答，面色正常，約1 min 后癥狀逐漸緩解；入院2 d 前情緒激動后再次出現雙眼向左凝視，左側肢體強直，面色蒼白，呼之不應，約5 min 后患者抽搐癥狀逐漸緩解，在該次發作約2 h 后再次出現上述癥狀，約1 min 后抽搐癥狀逐漸緩解，此后患者一直處于淡漠狀態，無法與他人交流，偶爾可簡單回答家屬問題。發病以來，患者精神不佳，睡眠不佳，飲食尚可，二便如常，體質量減少約2.5 kg。既往史無特殊，否認特殊用藥史和毒物接觸史，家族無類似疾病者。

1.2 臨床表現和輔助檢查入院查體：意識模糊，嗜睡狀態，言語欠流利，雙眼直接及間接對光反射遲鈍，四肢可自主活動，左上肢肱二頭肌反射正常，其余腱反射未引出，雙側病理征陰性，無頸項強直，腦膜刺激征陰性，其余神經系統專科查體不能配合。實驗室檢查：2021 年10 月3 日行腰椎穿刺術，CSF為無色清亮液體，CSF壓力為160 mmHg，CSF潘氏反應陽性（+），CSF白細胞計數5×106L－1，CSF 糖7.2 mmol·L－1，CSF 蛋白0.74 g·L－1，CSF 氯化物123.4 mmol·L－1。 AE 相關抗體： CSF 中GABABR 抗體免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG） 陽性（?） 1∶1，GAD65 抗體IgG 陽性（+） 1∶100。風濕免疫相關檢查：C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP） 2.18 mg·L－1，抗核抗體系列、抗環瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體等均為陰性。男性13 項腫瘤標志物結果均在正常值范圍內。全血細胞計數、離子、腎功、D-二聚體、抗酸染色、墨汁染色、結核感染T 淋巴細胞檢測、降鈣素原、血沉和尿常規等未見明顯異常。影像學檢查：頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃和彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）（2021 年10 月4 日）提示：右側額頂葉大腦鐮旁和右側枕葉腦回增大，T1 呈稍低信號，T2W1 呈稍高信號改變，液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR） 呈稍高信號；大腦鐮右側額頂枕葉DWI 見斑片狀稍高信號，ADC 呈低信號（圖1）。胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）提示左肺上葉前段鈣化灶，縱隔內未見腫大淋巴結影。

圖1 抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性AE 患者頭部MRI 平掃和DWI 影像Fig. 1 MRI scanning and DWI images of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies

1.3 診斷和治療本例患者亞急性起病，癥狀逐漸加重，結合患者入院時癥狀及頭部MRI 所示病灶結果，定性考慮患者患腦炎或靜脈竇血栓的可能，隨后化驗CSF 相關抗體，行頭顱CT 靜脈造影（CT venography，CTV） 檢查未見明顯充盈缺損影（圖2）。實驗室檢查未見明顯異常，暫時可排除靜脈竇血栓，但不可排除AE。入院后患者癲癇頻繁發作，CSF 抗GAD65 抗體和抗GABABR 抗體陽性，結合患者癥狀及體征，可明確診斷AE。對因治療給予患者糖皮質激素每日250 mg 沖擊治療，每3 d 減半，并應用苯巴比妥和奧卡西平對癥治療，但患者每日仍有間斷性抽搐，后完善EEG 提示背景活動變慢，右側導聯可見尖波、慢波、雙相和三相慢波呈周期性發放，間隔約0.5 s，可向對側擴散（圖3）。給予患者繼續應用苯巴比妥，并增加奧卡西平劑量。入院后第11 天，復查EEG 提示可見頻繁臨床下電發作，右側導聯高波幅尖樣波節律發放，頻率漸快，十幾秒后頻率又變慢，每次間隔幾分鐘。給予患者托吡酯片治療，未再出現抽搐癥狀。患者使用糖皮質激素治療11 d 后，癥狀明顯改善，未再出現抽搐等癥狀。查體：神志清楚，言語流利，雙眼直接及間接對光反射靈敏，四肢肌力和腱反射正常，雙側病理征陰性，無頸項強直，腦膜刺激征陰性，其余神經系統專科查體結果均為陰性。遂于2021 年10 月16 日出院，回家后繼續口服糖皮質激素60 mg·d－1，每周減1 片（甲潑尼龍片4 mg·片－1）。患者于出院5 個月后，突然再次出現抽搐并伴口角流涎癥狀，表現為頭部向左側偏，左側面部肌肉不自主抽動，雙眼向上凝視，無意識障礙，持續約1 min 可自行緩解，頭部MRI 顯示右側顳葉T1 呈稍低信號，T2W1 呈稍高信號改變，FLAIR 呈稍高信號； DWI 見稍高信號（圖4）。患者此次發作拒絕腰穿等檢驗復查CSF 中AE 抗體，遂按照AE 治療，給予患者糖皮質激素等相關治療后患者癥狀好轉，患者考慮為AE 復發。

圖2 抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性AE 患者頭顱CTV 影像Fig. 2 Head CTV images of AE patient with positive anti GAD65 and anti-GABABR double antibodies

圖3 抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性AE 患者EEGFig. 3 EEG of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies

圖4 抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性AE 患者復發時頭部MRI 平掃（A-F）和DWI（G-H）影像Fig. 4 Head MRI scanning(A-F) and DWI(G-H) images of AE patient with positive anti-GAD65 and anti-GABABR double antibodies at recurrence

2 討 論

AE 是一種免疫介導的中樞神經系統疾病，其診斷主要基于患者的臨床表現、實驗室檢查、MRI和EEG 等。由于AE 與急性播散性腦脊髓炎、視神經脊髓炎、中樞神經系統血管炎和感染相關性癲癇綜合征等疾病的臨床特征相似，因此在確診時需要排除其他疾病的診斷［5］。 研究［6］顯示： 抗GABABR 相關腦炎主要發生于中老年男性，發病前會出現急性起病、發熱和感冒等癥狀。該例患者在首次發病前曾有感冒癥狀，隨后于CSF 中檢測出抗GABABR 抗體陽性。研究［7］顯示：腦MRI 和EEG 是診斷抗體介導AE 的主要輔助檢查，二者的檢查結果證實AE 為彌漫性腦病。AE 患者的影像學檢查結果主要取決于疾病的時間進程，在急性或亞急性的病程中，患者頭部MRI 最常見的異常表現是單側或雙側顳葉內側結構的T2 FLAIR 高信號和“腫脹”，而內側顳葉結構對癲癇發作起重要的傳播作用，因此顳葉癲癇是成人AE 患者最常見的癲癇形式［8］。研究［9-10］顯示：61.2% 的AE 患者在頭部MRI 可檢測到異常信號，因此AE 患者癲癇發作發病率較高，且臨床表現為慢性癲癇的AE 患者中約10%攜帶GAD65 抗體。研究［11-12］顯示：在邊緣腦炎中，頭部MRI 通常于T2 壓水序列中顯示顳中部高信號，GAD65 抗體相關AE 患者頭部MRI高信號在大腦皮層的表達高于其他層面，且其在海馬體表層和錐體層中的表達高于在深層中的表達。抗GABABR 腦炎患者通常年齡較大，易表現顳葉邊緣腦炎［13］。GABA 病變最常出現于海馬組織，也可能出現于額葉、顳葉和頂葉［14］。大部分AE 患者頭部病變主要集中于顳葉及邊緣系統，該例患者病變廣泛存在于額頂枕葉，因此對于有此類抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性的AE 患者，其病變部位可能會有相應特殊改變。

既往研究［9］顯示：EEG 異常信號在AE 中較常見，大部分EEG 異常表現為慢波，提示腦結構病變，當EEG 表現為尖波的癲癇樣放電時，表明患者臨床或亞臨床癲癇發作。該例患者在病程中有不同程度的癲癇發作，因此患者EEG 提示除慢波外仍有尖波等異常放電。研究［15］評估抗γ-氨基丁酸A 型受體 （γ -aminobutyric acid A receptor，GABAAR）抗體腦炎患者對免疫治療和抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED） 治療，結果顯示：與AED 治療比較，免疫療法可以更快和更好地控制癲癇頻繁發作。盡管AED 可降低癲癇發作頻率或終止癲癇發作，但其效果仍有限。在接受免疫治療的AE 患者中，腦炎治愈后仍有癲癇發作的情況較少。研究［16］顯示：抗GAD65 抗體AE 患者在精神狀態極度惡化的情況下應用大劑量糖皮質激素可被成功治療。該例患者在應用糖皮質激素治療后其癲癇癥狀明顯好轉，證實糖皮質激素對于CSF 中抗GAD65 及抗GABABR 雙抗體陽性AE 患者的癲癇癥狀有一定療效。AE 患者復發率可達6%~21%［17］。該例患者在出院5 個月后再次出現抽搐癥狀，考慮為AE 復發后應用糖皮質激素治療仍有明顯好轉，提示此類CSF 中抗GAD65 及抗GABABR雙抗體陽性AE 患者可能具有易復發的特點，需密切關注其病情變化。

研究［6］顯示：抗GAD65 抗體腦炎與小細胞肺癌和惡性胸腺瘤的發生有關。因此，有必要對此類患者進行全身腫瘤的監測并長期隨訪。研究［18］顯示：抗GABABR 腦炎患者多為年齡50~70 歲的男性，且通常伴有肺癌，尤其是小細胞肺癌，而患肺部腫瘤或癥狀較重的患者通常預后不良，且死亡率高，因此腫瘤的早期識別和治療在一定程度上可改善患者預后不良。對于尚未發現患有腫瘤的AE 患者，尤其是抗GAD65 抗體和抗GABABR 抗體陽性的AE 患者，在隨訪中需密切關注。

AE 患者的預后還與積極的免疫治療有關，在治療中可聯合使用皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或采用抗CD20 治療和使用環磷酰胺以確保患者預后良好［19］。研究［20-21］顯示：AE 患者的預后較差與高齡、免疫治療延遲和呼吸衰竭有關，在對AE 患者的治療上應盡早行免疫治療，在對高齡和呼吸衰竭的AE 患者治療時需密切關注病情變化。

綜上所述，當AE 患者存在CSF 抗GAD65 和抗GABABR 雙抗體陽性時，應明確患者癥狀較難控制，且易復發，同時在患者顱內病變定位于額頂枕葉時需考慮患者可出現抽搐等癥狀，應及早完善EEG 等檢查，以避免漏診及誤診。