埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗治療表皮生長因子受體敏感突變晚期非小細胞肺癌的效果及預后分析

李 俠, 盧虎生, 劉 坦, 孫雪竹, 劉文靜

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院腫瘤一科, 安徽 合肥 230031)

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)人群中較為常見,多發生于肺腺癌、不吸煙以及女性患者[1]。晚期NSCLC已出現遠處轉移,腫瘤負荷較大,很難達到臨床治愈,治療通常以姑息性化療、靶向治療為主,達到改善癥狀、延長生存期的目的[2]。臨床首選口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療,埃克替尼為我國自主研發的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,治療晚期NSCLC有一定效果,但容易耐藥[3]。近年來研究發現,埃克替尼聯合抗血管生成藥物有助于延長生存期并降低耐藥,目前國內應用較多的抗血管生成藥物如安羅替尼、貝伐珠單抗等,與埃克替尼單藥應用相比,埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗顯示出更好的臨床獲益[4]。不過目前研究均為聯合用藥與單藥的對比,尚未有研究對比分析兩種聯合用藥的效果,何種方案更適合臨床有待論證。本研究探討埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯合方案的近期療效、遠期預后以及安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象:回顧性分析2019年9月至2021年2月我院收治的107例EGFR敏感突變晚期NSCLC患者。納入標準:①符合NSCLC的診斷標準,胸部CT顯示肺內有占位、纖維支氣管鏡活檢以及病理學檢查確診為NSCLC;②肺癌TNM分期為Ⅳ期;③基因檢查顯示EGFR敏感突變;④自愿接受化療。排除標準:①近6個月參與其他臨床試驗;②惡病質或無法耐受化療;③埃克替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗禁忌證。根據患者不同的治療方案分為A組55例和B組52例。兩組一般資料比較無差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:A組給予埃克替尼+安羅替尼。鹽酸埃克替尼片(貝達藥業股份有限公司,國藥準字H20110061),125mg/次,3次/d,口服,21d為1個周期。鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團,國藥準字H20180002)12mg/次,1次/d,早餐前口服,服藥2周后停藥1周,即21d為1個周期。B組給予埃克替尼+貝伐珠單抗。埃克替尼用法同上。貝伐珠單抗注射液(羅氏制藥公司,注冊證號S20120069),7.5mg/kg,靜脈滴注,每21d給藥一次。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效:評價標準:完全緩解(CR):腫瘤完全消失,腫瘤標志物恢復至正常。部分緩解(PR):腫瘤縮小≥30%,腫瘤標志物降低;疾病穩定(SD):腫瘤縮小<30%或增大<20%;疾病進展(PD):腫瘤增大≥20%。客觀緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。治療1個周期后評價療效。

1.3.2腫瘤標志物:治療前后清晨7點采血。采用化學發光法檢測血清腫瘤標志物,檢測儀器為180SE全自動電化學發光儀(德國拜耳公司)。包括糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、鱗癌抗原(SCC-Ag)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、組織多肽抗原(TPA)、細胞質胸苷激酶(TK1)。試劑盒購自杭州埃夫朗生化制品有限公司。

1.3.3不良反應:記錄骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、高血壓、指/趾甲毒性等。1～4級不良反應參考WHO化療藥物毒性反應分級標準[5]。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較:A組、B組的客觀緩解率分別為58.18%、63.46%,疾病控制率分別為89.09%、90.38%,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組近期療效比較n(%)

2.2兩組化療前后腫瘤標志物比較:兩組血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1治療前后差值比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組化療前后腫瘤標志物比較

2.3兩組化療不良反應比較:A組與B組的骨髓抑制、胃腸道反應、肝毒性、腎毒性、心臟毒性、皮疹、高血壓、指/趾甲毒性的發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組化療不良反應比較n(%)

2.4生存分析:隨訪2年結果顯示,A組無進展19例,進展36例,無進展生存期1.6～24.0個月,中位無進展生存期17.3個月。B組無進展20例,進展32例,無進展生存期1.4～24.0個月,中位無進展生存期18.1個月。Kaplan-Meier生存曲線顯示,兩組無進展生存率比較差異無統計學意義(Log rank=0.067,P=0.796),見圖1。

圖1 生存曲線

3 討 論

埃克替尼是目前指南推薦的一線靶向藥物,不過埃克替尼通常在10個月左右出現耐藥,中位無進展生存時間不足1年。為解決EGFR-TKI耐藥問題,本研究采用埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯合方案治療,對比近期療效、遠期預后以及安全性,結果顯示兩種聯合方案治療的客觀緩解率分別為58.18%、63.46%,疾病控制率分別為89.09%、90.38%。既往報道埃克替尼聯合安羅替尼治療的客觀緩解率為52.00%,疾病控制率為92.00%。在腫瘤標志物上,埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯合方案均能有效降低血清CA125、CEA、TPA、TK1、SCC-Ag、CYFRA21-1水平。既往報道埃克替尼聯合貝伐珠單抗治療中晚期NSCLC,血清CA125水平也顯著降低,不過其客觀緩解率為41.46%,疾病控制率為82.93%,與本研究結果相比略低,可能是地區差異、樣本抽樣偏倚導致。本研究兩種聯合方案均可延長中位無進展生存期,分別為17.3個月和18.1個月,這與Sun等[6]研究報道相符。埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯合方案均有利于提高近期療效和遠期預后,穩定腫瘤,延緩腫瘤進展。本研究報道的不良反應大多數為1～2級,這與Chan等[7]研究報道一致,骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、肝毒性等不良反應發生率較低,聯合用藥不顯著增加毒副作用,患者可耐受。

從作用機制上分析,埃克替尼可阻斷下游的蛋白激酶B信號通路、信號傳導及轉錄激活蛋白通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路,從而阻斷EGFR信號轉導通路,靶向抑制EGFR激活,降低EGFR激活對腫瘤細胞的生長促進作用。安羅替尼、貝伐珠單抗均為抗血管生成藥物,可競爭性結合VEGF,作用機制包括:①抑制血管生成,阻斷腫瘤營養供給;②降低腫瘤間質液壓力,促進淋巴引流,提高靶向藥進入腫瘤組織內的濃度,從而增強治療效果。與埃克替尼單藥治療相比,聯合用藥具有協同效應,雙重阻斷EGFR-VEGF信號通路,不僅抑制腫瘤血管生成,還能抑制HER2蛋白,延緩HER2旁路激活引起的耐藥。

盡管埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗兩種聯合方案的遠近期療效及安全性相當,但臨床應用發現兩種方案仍各有優劣:①在經濟上:安羅替尼1個周期藥品費用約為4296元,貝伐珠單抗1個周期藥品費用約為17982元。安羅替尼的藥品費用明顯低于貝伐珠單抗,經濟上有優勢[8]。②在便利性上:安羅替尼為口服藥,服用方便。而貝伐珠單抗采取靜脈滴注給藥,患者需住院。③在腦轉移治療上:楊澤興等[9]研究發現對于有腦轉移的NSCLC晚期患者,使用貝伐珠單抗的獲益更好,這是因為貝伐珠單抗可在腦轉移灶中達到較高的濃度,發揮抗血管生成作用,緩解瘤周水腫。

綜上所述,埃克替尼聯合安羅替尼或貝伐珠單抗治療EGFR敏感突變晚期NSCLC均可提高近期療效,延長無進展生存期,療效和安全性相當。臨床可根據患者病情、經濟條件酌情選擇治療方案。