蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合羅沙司他或rhEPO在非透析腎性貧血患者中的應用比較

宋大莉, 袁 玲, 王曉娟, 齊金秋

(安徽理工大學第一附屬醫院/淮南市第一人民醫院藥學部, 安徽 淮南 232007)

腎臟不僅作為機體重要的代謝器官,同時也是紅細胞生成素的重要分泌和調節器官,當腎功能不全時,腎小球中濾過膜的濾過功能下降,紅細胞生成素的分泌減少,從而導致腎性貧血的發生[1]。此外,腎功能不全還會導致鐵吸收不良以及利用率降低,從而使得體內鐵儲備不足,加重貧血癥狀。同時腎功能不全對體內的營養代謝也會產生不利影響,包含維生素B12與葉酸等營養物質的吸收和利用,影響紅細胞的生成和修復,也會加重貧血癥狀[2]。臨床上該疾病的治療主要包括口服鐵劑和重組人紅細胞生成素的使用,以促進紅細胞的生成和修復,但上述治療方案可能會導致患者出現心血管事件及慢性鐵中毒等副作用,治療效果并不理想。羅沙司他作為多效性口服藥物,能夠激活紅細胞生成素受體以及轉鐵蛋白受體,促進鐵的吸收和利用,同時聯合應用蛋白琥珀酸鐵口服溶液可以同時促進紅細胞的生成和鐵元素的吸收利用。本研究比較蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合羅沙司他與蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合重組人紅細胞生成素(Recombinant Human Erythropoietin,rhEPO)在非透析腎性貧血患者中的應用效果,為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2020年4月至2022年10月收治的住院以及門診非透析腎性貧血患者為對象。納入標準:①符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》[3]標準:因各種腎臟疾病導致紅細胞生成素(EPO)絕對或相對生成不足;同時滿足男性血紅蛋白(Hb)<130g/L,非妊娠女性Hb<120g/L;②年齡≥18歲,≤75歲;③慢性腎臟病(CKD)3～5期;④患者本人或其直系親屬簽署同意書。排除標準:①治療期間接受輸血或透析治療;②4周內已經接受鐵劑治療;③其他原發病導致貧血;④對蛋白琥珀酸鐵口服溶液、羅沙司他、rhEPO等相關藥物過敏;⑤既往接受器官或骨髓移植;⑥伴有心臟、肝臟等器質性病變;⑦患有精神疾病或惡性腫瘤;⑧血壓高于140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),空腹血糖高于7mmoL/L,餐后2h血糖高于10mmoL/L,甘油三脂高于2.58mmoL/L,總膽固醇高于5.23mmoL/L;⑨妊娠期女性。采用簡單隨機法將納入的120例患者分為兩組。對照組給予蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合rhEPO治療,觀察組給予蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合羅沙司他治療。兩組具體一般資料見表1,統計學檢驗后發現差異沒有統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:兩組患者均給予常規降壓、控制血糖、抗炎及免疫抑制劑治療。對照組給予蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合rhEPO治療:蛋白琥珀酸鐵口服溶液(成都利爾藥業有限公司,國藥準字HJ20160143)15～30mL/次,2次/d飯前服用,口服劑量根據需要調整。重組人紅細胞生成素注射液(Roche Diagnostics GmbH,批準文號BS20000008)皮下注射,劑量100～120iu/kg,每周2次,共治療30d。觀察組給予蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合羅沙司他治療;蛋白琥珀酸鐵口服溶液,15～30mL/次,2次/d飯前服用,口服劑量根據需要調整。羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司,國藥準字H20180024]每次100～120mg,每周3次,共治療30d。

1.3觀察指標和檢測方法:腎功能相關因子檢測:采集患者空腹狀態下外周靜脈血5mL,離心后收集血清,使用高性能液相色譜儀(Agilent公司,1290Infinity Ⅱ)檢測血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、血清肌酐(Serum Creatinine,Scr)指標。貧血指標檢測:取部分血清標本通過全自動血細胞分析儀(Sysmex ,XN-1000)中檢測血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、紅細胞比容(Hematocrit,HCT)水平,未成熟網織紅細胞比率(Immature Reticulocyte Fraction,IRF)水平通過比色法檢測其水平。鐵代謝指標檢測:取部分血清標本放入全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特(Beckman Coulter)公司,AU 5800)中檢測鐵蛋白、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度。統計兩組不良反應發生率。

2 結 果

2.1兩組腎功能相關因子比較:兩組治療前后腎功能相關因子比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。觀察組腎功能指標治療前后差值與對照組比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腎功能相關因子比較

2.2兩組貧血相關指標比較:兩組治療前貧血相關指標比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。與本組治療前比較,兩組Hb、HCT治療后升高,觀察組Hb、HCT治療前后差值大于對照組(P<0.05),兩組IRF治療前后比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組貧血相關指標比較

2.3兩組鐵代謝指標比較:兩組治療前鐵代謝指標比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。與本組治療前比較,兩組鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度治療后升高,總鐵結合力治療后降低,觀察組鐵代謝指標治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組鐵代謝指標比較

2.4兩組不良反應比較:觀察組累計不良反應發生率為11.67%(7/60)與對照組的10.00%(6/60)比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應比較n(%)

3 討 論

非透析腎性貧血是指由于腎功能不全導致患者血紅蛋白水平低于正常的貧血現象,該疾病的主要臨床癥狀包括疲勞、乏力、呼吸困難等,嚴重者還會出現心衰等嚴重并發癥,嚴重影響患者生活質量[4]。此外,腎功能不全還會干擾鐵代謝過程、影響體內的營養代謝吸收和利用,影響紅細胞的生成和修復,從而加重貧血癥狀。蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合rhEPO治療是目前臨床上應用較多的治療方案,蛋白琥珀酸鐵口服溶液作為含有二價鐵成分的的口服鐵劑,可以補充患者所需的鐵元素,促進紅細胞的生長,但該藥物用量過大可能會導致患者出現慢性鐵中毒,而聯合rhEPO后可以直接刺激骨髓中的造血干細胞增殖,具有促進紅細胞生成的作用,從而改善貧血癥狀。然而,有研究指出,rhEPO可能會增加患者心血管事件發生的風險,因此,臨床上需要尋找療效更好且安全性更高的藥物。羅沙司他是一種新型口服藥物,能夠在低氧環境下調節人體內促紅細胞生成素基因的表達,抑制低氧誘導因子的降解,進而提高促紅細胞生成素的水平,誘導骨髓中干細胞分化為紅細胞,增加紅細胞數量,改善貧血癥狀[5]。

本研究結果顯示,兩組治療前后腎功能相關因子比較,差異沒有統計學意義(P>0.05),觀察組腎功能指標治療前后差值與對照組比較,差異沒有統計學意義(P>0.05)。這說明兩種治療方法在改善腎功能相關因子方面沒有明顯的差異。原因為本研究中兩組患者均對原發病進行了針對性治療,而蛋白琥珀酸鐵口服溶液、羅沙司他、rhEPO藥物主要是通過刺激紅細胞生成來緩解貧血癥狀,而不能直接作用于腎功能修復。

基于此,本研究進一步分析兩組患者的貧血相關指標,結果得知,觀察組和對照組在治療前后的Hb、HCT指標都有所提高,但觀察組的治療效果更好,差值更大,這表明觀察組采用的治療方法對貧血情況和紅細胞形態有更好的改善作用。分析原因為,低氧誘導因子(Hypoxia-Inducible Factor,HIF)是人體細胞對氧分壓變化的敏感性感受器,是控制機體對氧濃度變化做出生理反應的重要轉錄因子之一。在低氧環境下,HIF被穩定表達,從而誘導一系列下游基因的表達,其中包括促紅素(Erythropoietin,EPO)和促紅素受體等相關基因,從而提高血液的氧運輸能力[6-7]。羅沙司他是一種口服的小分子化合物,它可以逆轉并抑制蛋白氫化酶(Prolyl Hydroxylase Domain,PHD)的活性,從而模擬機體的低氧環境。在低氧環境下,HIF被穩定表達,但這種作用是短暫的,因為在正常氧供的情況下,PHD會重新活化,降解HIF,且羅沙司藥物作用強度與劑量呈正相關關系,即劑量維持可以促進HIF穩定表達的效果,進而促進EPO等一系列下游基因表達,提高Hb、HCT指標。而在鐵元素恢復方面,兩組的IRF指標在治療前后沒有明顯的差異,這可能是IRF指標的變化受飲食、炎癥反應等多種因素的影響有關[8]。

本研究進一步對鐵代謝指標進行分析,結果顯示,治療后,兩組患者的鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度均呈上升趨勢,而總鐵結合力降低,鐵代謝狀態發生改善,但觀察組改善更為顯著。這是由于鐵調素作為一種負性調節因子,可以抑制EPO的合成和釋放,從而影響紅細胞的生成。羅沙司他可以通過增加EPO受體的表達,降低鐵調素水平,促進EPO的作用,從而促進造血干細胞的增殖和分化,加強機體對鐵的獲取、轉運和利用能力,采用多種途徑來促進紅細胞的生成,從而使得鐵蛋白以及轉鐵蛋白飽和度升高,然而血液中存在的轉鐵蛋白被更多地用于結合鐵,因此總鐵結合力的值會降低[9-10]。

本研究結果還顯示,觀察組與對照組在不良反應發生率方面沒有顯著差異,但本研究樣本量過少、可能會導致研究中未能發現真正存在的差異或效應,因此,以后的研究中,需要擴大樣本量來進一步驗證結果的可靠性。另外,本研究的不足之處在未對蛋白琥珀酸鐵口服溶液可能導致的慢性鐵中毒及rhEPO可能引起的心血管事件等不良反應進行研究,今后研究會將這兩項納入不良反應觀察指標。

綜上所述,蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合羅沙司他治療非透析腎性貧血對貧血指標、鐵代謝指標的改善均優于蛋白琥珀酸鐵口服溶液聯合rhEPO,同時可保證安全性,值得臨床推薦。