不安腿綜合征在肌萎縮側索硬化患者的患病率及其與疾病嚴重程度相關性的meta分析

孫亞南,郝一峰,李曉紅

(1.大連市友誼醫院 神經內科, 遼寧 大連 116001;2.深圳市龍崗區上善堂診所,廣東 深圳 518116)

肌萎縮側索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種罕見的神經系統變性疾病,主要以上下運動神經元同時受損為主要的臨床表現。ALS具有臨床及遺傳異質性,不同的國家及地區其流行病學特征亦不同[1- 2]。迄今為止ALS的發病機制尚不明確,缺乏有效的治療手段,除少數特殊基因相關的ALS患者生存期較長外,大多數患病者通常在3～5年內死于呼吸肌麻痹或肺部感染[3]。近年來,大量研究表明ALS是一種多系統變性疾病,即除錐體系統受累導致的肌無力、萎縮及錐體束征外,還可以有認知障礙、情感障礙、疼痛、睡眠障礙等的非運動癥狀[4]。越來越多的學者開始關注ALS患者的非運動癥狀,以求通過對非運動癥狀的治療改善ALS患者的生活質量。

不安腿綜合征(Restless legs syndrome, RLS)是一種常見的神經系統感覺運動性疾病,表現為在睡眠或安靜狀態下患者具有強烈的、難以抑制的活動雙下肢的欲望以及感覺異常,偶爾可累及單側下肢、上肢或者身體其他部位[5]。RLS屬于睡眠障礙的一種,本質上屬于晝夜節律的紊亂,其發病機制尚不明確,發病率隨年齡增長而增加,女性患病率是男性的2倍[6]。RLS的癥狀嚴重影響患者的生活質量,但目前通過藥物治療可以達到良好的改善效果[6]。

近年的研究表明,在一些神經系統變性疾病,如阿爾茨海默病、帕金森病等,RLS的發生率明顯增高[7]。近期亦有相關研究針對ALS患者中RLS的發生率及其臨床特征進行報道,但是對于RLS在ALS患者的發病率及其與ALS嚴重程度的相關性的結論仍有爭議,本文就此進行meta分析,旨在探討RLS在ALS患者的發病率及其與疾病嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過計算機檢索Cochrane圖書館、美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘(Embase)、Web of science、中國生物醫學文獻庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方醫學數據庫(Wanfang data),收集有關ALS患者不安腿綜合征的相關研究,檢索時間為建庫至2020-12-12,文獻類型不限,并對已納入文獻的參考文獻進行回溯與人工檢索。英文檢索詞包括:“amyotrophic lateral sclerosis”,“motor neurone disease”,“restless legs syndrome”,“sleep disorder”,“sleep disturbance”,“REM sleep behavior disorder”,“polysomnography”,“quality of life”,“prognosis”。中文檢索詞包括:“運動神經元病”,“肌萎縮側索硬化”,“不安腿綜合征”,“睡眠障礙”,“快動眼期睡眠行為障礙”,“多導睡眠監測”,“生活質量”,“預后”。

1.2文獻選擇 文獻納入標準:(1)同行評審的病例對照研究或隊列研究;(2)文章研究了ALS患者中RLS發病情況,以及對ALS患者中RLS陽性及陰性者分別進行ALS功能評價及睡眠質量評估;(3)研究報告了OR值或RR值作為結局指標,或提供了具體數據可供計算OR值或RR值;(4)語言為中文或英文。文獻排除標準:(1)綜述、個案、描述性研究及橫斷面研究;(2)動物研究;(3)數據不完整且作者無法提供數據。文獻由2名評價員獨立閱讀所獲得文獻題目和摘要進行初篩,對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀以進一步明確,意見不一致時通過討論決定是否納入。

1.3文獻質量評價 按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對納入的病例對照研究和隊列研究進行質量評價[8]。該量表通過三大塊共8個條目的方法評價隊列研究和病例對照研究,具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。NOS對文獻質量的評價采用了星級系統的半量化原則,滿分為9分。由2名評價員獨立完成,有爭議時通過討論決定。

1.4資料提取與分析 由2名評價員獨立提取以下資料:第一作者姓名、發表年份、研究地點、研究設計類型、ALS診斷標準、對照組來源、RLS病例納入標準及排除標準、ALS組與對照組的樣本量、ALS患者RLS陽性組(ALS/RLS+)及陰性組(ALS/RLS-)患者量及各組的ALS患者功能評價,采用修訂版的ALS功能評定量表(ALSFRS-R)的得分情況,確定各組白日過度嗜睡癥狀(Expressive daytime sleepiness, EDS)患者比例。資料提取結束后,將2份資料進行核對,不一致處需重新提取,無誤后再進行統計分析。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行meta分析,對所納入文獻的效應量(OR值或RR值)及95%CI繪制森林圖。采用χ2檢驗對納入的研究結果進行異質性檢驗,以P<0.1為具有異質性,I2值為異質性大小的判定指標,I2<50%時采用固定效應模型進行meta分析,I2>50%時采用隨機效應模型。應用漏斗圖評價發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻納入與評價 從7個數據庫共檢索到409篇文獻,按照制定的納入及排除標準對這些文獻進行篩選,最終納入6篇文獻,流程見圖1。納入文獻中2篇為隊列研究,4篇為病例對照研究;研究地區中國、意大利、法國、土耳其及印度。納入文獻的提取數據及NOS評分見表1～2,所有文獻的NOS評分均≥6。

表1 納入文獻的ALS患者基本特征

表2 ALS/RLS+組和ALS/RLS-組的臨床及流行病學特征

圖1 Meta分析納入文獻的流程圖

2.2Meta分析結果 6篇文獻的總樣本量為1196例,其中ALS組571例,對照組625例。6篇文獻[9-14],異質性檢驗結果為I2=0%,P<0.01,具有同質性,RLS發病率在ALS患者中顯著增加(OR=8.24,95%CI=4.57～14.87), 見圖2。

圖2 RLS在ALS患者的患病率研究的森林圖

2.3亞組分析 有3篇文獻將ALS患者分為RLS陽性亞組及RLS陰性亞組,評估RLS對患者睡眠質量的影響及與功能缺損的相關性[9-11],結果顯示RLS陽性組EDS比例顯著增加(OR=3.42,95%CI=1.61～7.27,P=0.001), 見圖3;RLS陽性的ALS患者功能評分的研究,異質性檢驗結果I2=65%,提示存在異質性,采用隨機效應模型進行meta分析,結果顯示RLS陽性的ALS患者ALSFRS-R評分較陰性組患者減低,提示功能缺失更加顯著(MD=-3.76,95%CI=-7.16～-0.36,P=0.03), 見圖4。

圖3 ALS患者中RLS與EDS的相關性研究的森林圖

圖4 RLS與ALSFRS-R評分相關性研究的森林圖

2.4發表偏倚 由于探討RLS與ALS患者疾病嚴重程度及睡眠影響的研究納入較少,不適合行漏斗圖分析。RLS在ALS患者中的發病率的meta分析的漏斗圖可見輕微不對稱,提示可能存在發表偏倚, 見圖5。

圖5 RLS在ALS患者的患病率相關研究meta分析的漏斗圖

3 討 論

由于ALS的發病機制尚不十分明確,故缺乏有效的治療手段,臨床上目前認可的藥物治療如利魯唑或依達拉奉僅可延緩癥狀的進展,且療效并不顯著[15]。而ALS的非運動癥狀對患者生活的影響亦非常顯著,這些非運動癥狀大多有相應的治療藥物或緩解方法,通過對非運動癥狀的治療可以改善患者的生活質量,減輕照料者的負擔。RLS作為一種常見的神經科疾病,目前越來越受到關注,但是對于RLS在ALS患病率的研究還是很少,可能與ALS患者中RLS的診斷存在一定困難有關,因為ALS患者會出現一些類似RLS的臨床表現,如下肢痙攣、僵硬及疼痛等,有誤診的可能[1]。但是本研究所納入病例的選擇均嚴格遵照RLS診斷標準,具有較高的敏感性和特異性。

本研究meta分析結果顯示RLS患病率在ALS患者中顯著增加,這與之前報道相一致[10- 11],而Limousin等[9]所報道的研究發現僅在年齡大于64歲的法國ALS患者,RLS患病率是增高的,這一結果可能與其納入患者年齡偏大相關。而印度的Panda等[14]研究發現RLS癥狀發生的頻率與正常健康人群相似,這可能與其所納入樣本量偏少相關。盡管RLS的發病機制尚不明確,但是既往相關研究提示脊髓損害可能在其發病機制中發揮重要作用[16],而ALS患者存在進行性脊髓損傷,這可能解釋了為什么RLS患病率在ALS患者中增高的原因。

RLS本質上屬于一種晝夜節律的紊亂,嚴重影響了患者的睡眠質量,本文所納入的3個研究均對RLS與EDS發生率的相關性作了研究,Meta分析結果提示RLS陽性組EDS比例顯著增加。EDS癥狀屬于一種常見的睡眠-覺醒障礙,患者在睡眠-覺醒周期中應該維持覺醒的階段難以維持清醒和警覺[17],其發生機制不十分清楚,有學者認為可能的機制之一是丘腦的損傷,而丘腦病變同樣也可能參與了RLS的發病[18]。近期的研究顯示,部分ALS患者中出現黑質和丘腦的異常病理改變[19],是否可以認為ALS患者可能存在晝夜節律紊亂的癥狀,還需要進一步研究驗證。

Liu等[10]研究發現ALSFRS-R功能量表中關于下肢功能的評分是ALS患者發生RLS的獨立危險因素,但Lo Coco等[11]發現ALSFRS-R總分是ALS患者發生RLS的獨立危險因素,不過需要注意的是,后者的研究納入的ALS患者中,延髓起病的患者所占的比例較低,可能導致其總體的ALSFRS-R評分偏低。我們通過meta分析進一步驗證了合并RLS癥狀的ALS患者功能殘疾的程度更顯著,但仍需要更多的研究進一步明確哪種功能缺損和RLS相關性更顯著。

本研究存在以下不足:研究納入的相關文獻均為觀察性研究,文獻證據級別不高,且部分報道不充分,有夸大研究結果的可能;另外,關于RLS與ALS疾病嚴重程度相關性的研究數量和樣本量均較少,采用ALSFRS-R評分判斷RLS與功能受損嚴重程度的數據異質性較大,可能對結果產生一定影響。

綜上所述,本研究結果顯示,RLS患病率在ALS患者中明顯增加,且會影響患者睡眠質量,合并有RLS的ALS患者功能缺損更加顯著。在臨床實踐中,應重視ALS患者出現的RLS癥狀,并給予恰當的治療,以改善患者的生活質量。