干燥綜合征并發(fā)間質(zhì)性肺疾病患者臨床特征及其危險因素分析

馮秀南, 陳 露, 龍 鈺, 姜振宇, 趙 令

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，吉林 長春 130021）

原 發(fā) 性 干 燥 綜 合 征 （primary Sjogren syndrome， pSS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其典型特征是外分泌腺體的淋巴細(xì)胞浸潤，口干和眼干是pSS 患者的主要臨床表現(xiàn)，但部分患者也會出現(xiàn)全身的腺體外病變。間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD） 是pSS 患者最常見的并發(fā)癥之一，是肺部組織通過炎癥和纖維化形成進(jìn)行性瘢痕。不同人群中pSS 患者ILD 患病率為8.1%~39.1%［1］。ILD 的發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重影響pSS患者的生活質(zhì)量，是導(dǎo)致pSS 患者死亡的原因之一，因此早期發(fā)現(xiàn)pSS 并發(fā)ILD 的相關(guān)危險因素對該病的早期診斷和治療具有重要意義。胸部高分辨率CT （high resolution CT，HRCT） 是評估pSS患者相關(guān)肺部異常的主要影像學(xué)工具，HRCT 在檢測輕度pSS 相關(guān)肺部異常方面非常敏感，即使在無癥狀患者中其敏感性依然較高，但目前采用HRCT篩查pSS 患者并非標(biāo)準(zhǔn)的診斷方式［2］，因此識別與pSS 并發(fā)ILD 發(fā)展相關(guān)的臨床危險因素和其他血清生物標(biāo)志物水平對于在早期無創(chuàng)檢測肺部受累十分重要。近年來，關(guān)于pSS并發(fā)ILD患者的臨床特征和潛在風(fēng)險尚存在爭議且相關(guān)研究較少。BUVRY 等［3］研究顯示：抗 Ro52 抗體陽性，pSS 患者發(fā)生ILD的風(fēng)險更高。本研究旨在通過分析pSS 并發(fā)ILD 患者的臨床特征和危險因素，為該病的早期診斷和臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015 年12 月—2019 年12 月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的176 例初治pSS 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）［4］更新的pSS 分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、皮肌炎和肌病性皮肌炎等其他風(fēng)濕性疾病者；②既往患肺結(jié)核、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張和肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病患者；③臨床和影像資料不完整者。患者分組：根據(jù)2002 年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸病學(xué)會（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）［5］對特發(fā)性ILD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照是否并發(fā)ILD，將176例pSS 患者分為pSS 并發(fā)ILD 組和pSS 未并發(fā)ILD 組。

1.2 一般資料收集176 例pSS 患者的人口學(xué)特征、既往病史和實驗室檢查結(jié)果。血常規(guī)：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC） 和血小板（platelet，PLT）；免疫學(xué)指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factors，RF）、免疫球蛋白M（immuneglobulin M， IgM）、 免疫球蛋白 A（immuneglobulin A， IgA）、 免 疫 球 蛋 白 G（immuneglobulin G，IgG）、補(bǔ)體3（complement 3，C3）、補(bǔ)體4（complement 4，C4）；抗核抗體：顆粒型抗核抗體、胞漿顆粒型抗核抗體、均質(zhì)型抗核抗體、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體和抗Ro-52 抗體。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。2 組患者性別、高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒情況采用頻數(shù)（構(gòu)成比）描述，組間比較采用χ2檢驗；2 組患者的PLT 計數(shù)呈正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗。2 組患者病程、年齡、Hb、WBC、ESR、CRP、RF、IgG、IgM、IgG、C3 和C4 水平呈非正態(tài)分布，以M （P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析患者患病的獨(dú)立危險因素。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組患者臨床特征176 例pSS 患者中，男性6 例，女性170 例，男女比例為1∶28，中位年齡為49（39~58） 歲，中位病程為24（24~48） 個月。pSS 并發(fā)ILD 組患者21 例，pSS 未并發(fā)ILD 組患者155 例。與pSS 未并發(fā)ILD 組比較，pSS 并發(fā)ILD組患者中位病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），中位年齡明顯增加（P<0.01）。2 組患者是否患高血壓和糖尿病及是否吸煙和飲酒情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 2 組患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients in two groups

2.2 2 組患者實驗室檢查指標(biāo)與pSS 未并發(fā)ILD 組比較，pSS 并發(fā)ILD 組ESR 水平明顯升高（P<0.01）。2 組患者Hb、WBC、PLT、ESR、CRP、RF、IgM、IgA、IgG、C3 和C4 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 2 組患者一般實驗室檢查結(jié)果Tab.2 Results of general laboratory tests of patients in two groups

2.3 2 組患者自身抗體檢查結(jié)果與pSS 未并發(fā)ILD 組比較，pSS 并發(fā)ILD 組患者胞漿顆粒型抗核抗體陽性率和抗Ro-52 抗體陽性率明顯升高（P<0.01）；2 組患者均質(zhì)型抗核抗體、抗SSA 抗體和抗SSB 抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 2 組患者自身抗體檢查結(jié)果Tab.3 Results of autoantibodies of patients in two groups[n（η/%）］

2.4 pSS 并發(fā)ILD 的危險因素分析對單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素（年齡、ESR、胞漿顆粒型抗核抗體陽性和抗Ro-52 抗體陽性）進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：ESR 水平升高（OR=1.046，95%CI：1.026－1.066，P=0.001）和胞漿顆粒型抗核抗體陽性（OR＝4.676，95%CI：1.156－18.916，P=0.031） 是pSS 患者并發(fā)ILD 的危險因素。見表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析pSS 并發(fā)ILD 的危險因素Tab.4 Multivariate Logistic analysis of risk factors of pSS complicated with ILD

3 討 論

pSS 患者腺體癥狀明顯，還可出現(xiàn)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、皮膚、肌肉、骨骼及肺部病變［6］。ILD 作為pSS 的主要系統(tǒng)性表現(xiàn)之一，對患者的生活質(zhì)量和預(yù)后有很大影響，肺受累是pSS 患者死亡的主要危險因素。PALM 等［7］研究顯示：肺部受累的患者在患病10 年后死亡風(fēng)險較肺部未受累患者高4 倍。pSS 患病率差異較大（9%~75%）［8］，但由于大部分pSS 并發(fā)ILD 患者起病隱匿，疾病進(jìn)展緩慢， 早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者在出現(xiàn)口干和眼干等外分泌腺分泌減少癥狀出現(xiàn)多年后才出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，目前診斷pSS 肺部浸潤的金標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢，同時也考慮到肺活檢為有創(chuàng)檢查，故不建議常規(guī)行肺活檢。

目前pSS 并發(fā)ILD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，由于ILD 被認(rèn)為與過早死亡有關(guān)，因此分析該病的危險因素至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示：pSS 并發(fā)ILD 患者ESR 水平、抗Ro-52 抗體和胞漿顆粒型抗核抗體陽性率更高。SSA 抗原由Ro52 和Ro60 蛋白組成，與2 種不同的自身抗體系統(tǒng)有關(guān)［9-10］。以往的研究［11-13］顯示：結(jié)締組織疾病中抗Ro52 抗體與ILD有關(guān)。對系統(tǒng)性硬皮病和抗合成酶綜合征的研究［14-15］顯示：抗Ro52 抗體與ILD 的發(fā)生明顯相關(guān)，并與患者較差預(yù)后有關(guān)。目前有關(guān)ILD 和pSS中抗Ro52 抗體間的關(guān)聯(lián)性研究相對較少。ITO 等［16］研究顯示：ILD 是pSS 的一種腺體外表現(xiàn)，且與pSS 患者抗Ro-52 陽性有密切關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示：pSS 并發(fā)ILD 組患者抗Ro-52 抗體陽性14 例（66.7%），pSS 未并發(fā)ILD 組患者抗Ro-52 抗體陽性53 例（34.2%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示當(dāng)pSS 患者Ro-52 陽性時應(yīng)注意并發(fā)ILD 的可能。研究［17］顯示：抗核抗體陽性為pSS 患者肺臟受累的危險因素，且具有一定的敏感性和特異性，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示：pSS 并發(fā)ILD 組患者顆粒型抗核抗體陽性11 例（52.4%），pSS 未并發(fā)ILD 組患者顆粒型抗核抗體陽性21 例（13.5%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；研究［18］顯示：pSS 并發(fā)ILD 組和pSS 未并發(fā)pSS 組患者抗核抗體陽性率與抗Ro-52 抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究［19-20］顯示：pSS 并發(fā)ILD 組患者ESR 水平較高，ESR 水平升高可作為pSS 并發(fā)ILD 的危險因素，與本研究結(jié)果一致。但ESR 水平易受貧血、年齡和感染等因素影響，因此臨床上需結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)對患者的綜合病情進(jìn)行評價。

pSS 主要影響中年女性（年齡為40~60 歲）［21］。研究［22-25］顯示：社會人口學(xué)特征（年齡、男性和吸煙）和臨床癥狀（雷諾現(xiàn)象、食道侵犯及唇腺活檢病灶評分）等因素影響ILD 的發(fā)生發(fā)展。本研究176 例pSS 患者中位年齡為49（39~58）歲，中位病程為24（24~48）個月，男女比例為1∶28。研究［18-19］顯示：高齡和男性是pSS 并發(fā)ILD 的危險因素。WENG 等［27］發(fā)現(xiàn)：年齡和病程是pSS 患者并發(fā)ILD 的最顯著因素。本研究中2 組患者中位病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；pSS 并發(fā)ILD 組21 例（100%）患者均為女性，pSS 未并發(fā)ILD 組女性患者149 例（96.1%），女性患者所占百分率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于該病本身多見于女性。本研究是單中心和小樣本的臨床研究。本研究結(jié)果顯示：與pSS 未并發(fā)ILD 組比較，pSS 并發(fā)ILD 組患者年齡大時更易出現(xiàn)ILD，可能因為隨著年齡增長，患者接觸的可引起ILD 的因素更多，引起自身免疫功能改變，因此在臨床工作中，對于年齡較大的pSS 患者，應(yīng)密切關(guān)注其肺部HRCT 影像的變化，以達(dá)到早期診斷和早期治療的目的。

綜上所述，pSS 患者并發(fā)ILD 較為普遍，臨床表現(xiàn)各不相同，呈非特異性，初始癥狀可能難以預(yù)測ILD 的發(fā)生。高齡、ESR 水平升高、胞漿顆粒型抗核抗體和抗Ro-52 抗體陽性者可能更易發(fā)生ILD，ESR 水平升高及胞漿顆粒型抗核抗體是pSS并發(fā)ILD 的危險因素，對臨床具有一定的指導(dǎo)作用。由于pSS 并發(fā)ILD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，未來有必要進(jìn)行大型多中心前瞻性研究，以闡明上述危險因素對pSS 并發(fā)ILD 影響的分子機(jī)制。