三種DAAs方案治療慢性丙型肝炎患者兩年隨訪研究*

王 焱,韓 軍,楊美蓉

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引起的傳染病。我國(guó)CHC患者約有950萬(wàn),數(shù)量龐大。CHC常無(wú)明顯的臨床癥狀,病情可因未及時(shí)診治進(jìn)展至肝硬化,甚至肝癌。及時(shí)診斷和有效治療是防治CHC病情進(jìn)展的關(guān)鍵[1]。2011年開始,口服直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)不斷研發(fā)并投入臨床應(yīng)用,逐漸取代傳統(tǒng)的α-干擾素治療,具有治療周期短、治愈率高和安全性好等優(yōu)點(diǎn)[2]。DAAs主要靶向HCV復(fù)制過(guò)程中的NS3/4A蛋白酶、NS5B聚合酶和NS5A復(fù)制復(fù)合物,從而阻斷HCV核糖核酸(HCV ribonucleic acid,HCV RNA)轉(zhuǎn)錄,達(dá)到抗HCV感染的效果。雖然DAAs方案在國(guó)內(nèi)外廣泛被應(yīng)用,但DAAs在我國(guó)上市時(shí)間不長(zhǎng),不同DAAs方案應(yīng)用效果,尤其是長(zhǎng)期預(yù)后的報(bào)道還較少[3]。索磷布韋/維帕他韋(sofosbuvir/velpatasvir,SOF/VEL)為泛基因型的DAAs方案,其中SOF是選擇性NS5B抑制劑,而VEL是NS5A抑制劑,兩種藥物聯(lián)合可阻斷HCV結(jié)構(gòu)蛋白的組裝、結(jié)合、運(yùn)輸和病毒復(fù)制。該方案治療具有較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)[4]。艾爾巴韋/格拉瑞韋(elbasvir/grazoprevir,EBR/GZR)主要用于治療GT1型和GT4型HCV感染者,其中EBR為NS3/4A抑制劑,GZR為NS5A抑制劑,兩藥聯(lián)合方案不僅具有較高的治愈率,還可用于嚴(yán)重腎功能不全患者,對(duì)慢性腎臟病等特殊人群也有良好的治療療效[5]。來(lái)迪派韋/索磷布韋(ledipasvir/sofosbuvir,LDV/SOF)方案主要用于GT1型、GT2型、GT4型、GT5型和GT6型感染的青少年和成年CHC患者,其中LDV為NS5A抑制劑。該方案不僅具有良好的抗HCV感染效果,治療人類免疫缺陷病毒合并HCV感染患者也有良好的療效[6]。本研究分析了SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF三種DAAs方案治療CHC患者的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2018年1月～2020年12月我院收治的CHC患者123例,診斷符合《丙型肝炎防治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴首次接受DAAs治療,按照療程完成治療;⑵年齡>18歲;⑶隨訪依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他肝炎病毒感染或酒精性肝病、自身免疫性肝病;⑵存在肝硬化或肝衰竭;⑶合并惡性腫瘤;⑷DAAs治療前6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑治療。患者簽署治療知情同意書,本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 治療方法 將患者分為3組,其中52例接受SOF/VEL方案治療：索磷布韋維帕他韋片(愛(ài)爾蘭Gilead Sciences公司,注冊(cè)證號(hào)H20180024)400 mg/100 mg口服;43例接受EBR/GZR方案治療：艾爾巴韋/格拉瑞韋片(愛(ài)爾蘭MSD International GmbH公司,注冊(cè)證號(hào)H20180017)50mg/100mg口服;28例接受LDV/SOF方案治療：來(lái)迪派韋/索磷布韋片(愛(ài)爾蘭Gilead Sciences公司,注冊(cè)證號(hào)H20180068)90 mg/ 400 mg口服。3組均治療12 w。

1.3 血清指標(biāo)檢測(cè) 采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法定量檢測(cè)血清HCV RNA(廣州達(dá)安基因股份有限公司);使用日本株式會(huì)社日立制作所提供的7600-030全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《丙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response,RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response,EVR)、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(end of treatment virological response,ETVR)和SVR。RVR：在治療4周時(shí),血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;EVR：在治療8周時(shí),血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;ETVR：在治療結(jié)束(12周)時(shí),血清HCV RNA定量<1×103IU/mL;SVR：在治療結(jié)束后停藥隨訪24周時(shí),血清HCV RNA定量<1×103IU/mL。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 三組基因型均以GT1b為主,三組性別、年齡和病情等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 三組基線資料比較

2.2 三組療效比較 三組RVR、EVR、ETVR和SVR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表2)。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。

表2 三組療效[n(%)]比較

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 三組兩年隨訪結(jié)果比較 在三組獲得SVR者,分別有45例、36例和23例完成2年監(jiān)測(cè)隨訪,結(jié)果均未發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)和病情反復(fù)情況,也未出現(xiàn)肝癌發(fā)生。

3 討論

HCV具有較高的基因異質(zhì)性。根據(jù)核苷酸序列不同,可將HCV分為GT1～GT7共7個(gè)基因型。不同基因型又能分為多個(gè)亞型,我國(guó)HCV感染以GT1b為主,而在人類免疫缺陷病毒合并感染和吸毒人群中以GT3和GT6感染更為多見(jiàn)[8]。HCV非結(jié)構(gòu)蛋白包括p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B,其中NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是影響HCV復(fù)制的關(guān)鍵蛋白。根據(jù)這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn),DAAs被不斷開發(fā)上市并廣泛應(yīng)用于臨床[9]。NS3/4A蛋白酶是HCV多聚蛋白加工和RNA復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵酶。抑制NS3/4A活性可阻斷HCV復(fù)制及其多聚蛋白加工成熟。NS3/4A抑制劑的DAAs有GZR、阿舒瑞韋和達(dá)諾瑞韋等[10]。NS5A編碼產(chǎn)物為病毒復(fù)制和裝配調(diào)節(jié)蛋白。NS5A抑制劑的DAAs有LDV、VEL和EBR,而LDV為第一代NS5A抑制劑,主要用于GT1型感染CHC患者,而VEL和EBR則為第二代NS5A抑制劑,也適用于其他GT型感染的CHC[11]。NS5B編碼產(chǎn)物是RNA聚合酶,影響HCV的復(fù)制和病毒適應(yīng)能力。核苷酸類NS5B抑制劑對(duì)不同GT型HCV的活性相同,且耐藥屏障高,是理想的“廣譜”抗HCV藥物,其代表藥物有SOF[12]。目前,我國(guó)上市的DAAs藥物主要為上述三類。2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)/美國(guó)感染病學(xué)會(huì)更新的指南也對(duì)DAAs治療方案作出了說(shuō)明[13],其中SOF/VEL治療12周是各GT型感染CHC患者的強(qiáng)推薦方案,EBR/GZR治療12周和LDV/SOF治療12周則是GT1b型感染CHC的強(qiáng)推薦方案。自2018年以來(lái),上述3種方案也是我國(guó)常用的DAAs治療方案。本文對(duì)3種DAAs方案的近期和相對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行了分析。

治療不同GT型感染的CHC患者,其結(jié)局存在差異[14],故在觀察DAAs方案治療效果時(shí)應(yīng)對(duì)不同GT型進(jìn)行單獨(dú)分析。本研究雖然3種治療方案的CHC患者GT型略微差異,但組間比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,除了SOF/VEL方案中有數(shù)例GT2a型、GT3a型CHC患者,其他患者均為GT1b型,提示本研究入組病例以GT1b型CHC為主,其他GT型少見(jiàn),故未對(duì)不同GT型患者DAAs治療效果作出比較。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示SOF/VEL方案有較高的抗HCV效果和安全性。SOF/VEL作為泛基因型DAAs方案,對(duì)伴或不伴肝硬化的CHC患者均有較好的治療療效,其SVR高達(dá)100%[15]。一項(xiàng)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用SOF/VEL治療GT1型和GT2型CHC合并失代償期肝硬化患者也具有良好的療效,其SVR為92.3%,抗病毒療效和安全性均較高[16]。本研究應(yīng)用SOF/VEL治療患者RVR為96.2%,ETVR和SVR均達(dá)100.0%,提示該方案抗HCV治療療效好,治愈率高。EBR/GZR方案在不同地區(qū)的GT1型感染CHC患者均獲得良好的療效。EBR/GZR對(duì)德國(guó)地區(qū)GT1型CHC患者的治療效果好,且對(duì)提升患者生活質(zhì)量有幫助[17]。應(yīng)用EBR/GZR治療韓國(guó)地區(qū)GT1型CHC患者SVR高達(dá)99%,且該方案在合并高血壓、糖尿病和慢性腎臟病患者也具有良好的療效。該學(xué)者研究納入的12.4%慢性腎臟病患者均獲得了SVR,表明該方案療效和安全性均較高[18]。雖然本研究應(yīng)用EBR/GZR方案治療的患者無(wú)腎臟病,但有數(shù)例高血壓和糖尿病患者,所有患者治療結(jié)束均獲得病毒學(xué)應(yīng)答,其ETVR和SVR均為100.0%,提示EBR/GZR方案對(duì)GT1a型CHC患者療效顯著。LDV/SOF可用于多種GT型CHC患者。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[19],該方案治療GT2型CHC患者的SVR為96.7%,且在合并肝硬化者SVR略低于未合并肝硬化者。在血液透析合并HCV感染者,應(yīng)用LDV/SOF方案治療12周,其SVR達(dá)到100%,表明該方案的抗HCV療效和安全性良好[20]。本研究應(yīng)用LDV/SOF治療12周患者ETVR和SVR均達(dá)到100%,提示其抗HCV效果顯著。本研究發(fā)現(xiàn),三種DAAs方案治療后血生化學(xué)應(yīng)答率較高,組間無(wú)顯著性差異。三組RVR、EVR、ETVR和SVR比較,差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示應(yīng)用SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF方案抗HCV治療效果均較理想,療效并無(wú)明顯的不同。目前,DAAs方案常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)有惡心、乏力等非特異性癥狀[21]。本研究三種DAAs方案治療期間也出現(xiàn)數(shù)例惡心和乏力等不良反應(yīng)者,但并未影響DAAs治療的持續(xù),提示安全性良好。

另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道[22],DAAs治療獲得SVR后發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)為12.2%,即雖然DAAs治療能成功清除HCV感染,但仍可看到HCV感染相關(guān)疾病進(jìn)展。故觀察DAAs治療后的長(zhǎng)期預(yù)后,有其必要性。本研究發(fā)現(xiàn),三種DAAs方案治療患者在完成2年監(jiān)測(cè)隨訪者中均未發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā),也未出現(xiàn)肝功能惡化等病情進(jìn)展,提示SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF治療的2年預(yù)后良好。

綜上所述,SOF/VEL、EBR/GZR和LDV/SOF抗HCV效果均較為理想,不良反應(yīng)少,治療CHC患者后2年預(yù)后良好,未出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展。