三維適形放療治療原發性肝癌患者療效及發生放射性肝損傷影響因素分析*

包天舒,杜野牧,姚善文,馮鶴云

原發性肝癌(primary liver cancer,PLC)是最常見的一種惡性腫瘤。由于起病特別隱匿,早期無癥狀或癥狀不明顯,病情進展又特別迅速,確診時大多患者已經是晚期或者有遠期轉移,故治療困難,預后很差。針對無法進行手術的PLC患者多采取綜合治療,其中放射治療效果確切。目前,國內外應用三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)治療PLC患者取得了令人振奮的療效,實現了病灶區放射劑量最大化而周圍正常組織或器官較少或無不必要的照射[1,2],但放療仍有可能導致患者出現放射性肝損傷(radiation-induced liver injury,RILI)等并發癥,嚴重者可導致治療失敗[3,4]。肝臟對于放射的耐受性較低,不能對腫瘤進行致死劑量的照射。據報道,當全肝放射劑量為30～35 Gy時,有12.5%患者出現RILI。當放射劑量超過35 Gy后,大約44%患者出現嚴重的肝臟毒性,引起大片的肝組織損傷和放射性肝炎(radiation-induced hepatitis,RIH)[5,6]。因此,在確定治療計劃時應考慮正常組織特別是危及器官的耐受劑量,以減輕肝損傷。本研究采用3DCRT治療PLC患者,觀察了療效并分析了影響RILI發生的因素,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年4月～2022年4月在我院接受3DCRT治療的PLC患者85例,男性69例,女性16例;年齡為35～75歲,平均年齡為(55.3±6.4)歲。診斷符合《原發性肝癌診療指南(2022年版)》的標準[7]。納入標準：①無法進行手術切除治療;②預計生存期在3個月以上;③未出現遠處轉移。排除標準：①合并其他類型的惡性腫瘤;②患有嚴重的內科疾病;③不耐受放射治療。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 放射治療方法 患者取仰臥位,平靜呼吸。使用荷蘭飛利浦CT機行增強掃描定位,層厚3 mm,掃描范圍包括膈頂至右腎下極。將圖像傳送至計劃系統,勾畫大體腫瘤靶區(gross tumor volume,GTV)。在每一層定位CT圖像上勾畫臨床靶區(clinical target volume,CTV),即在GTV基礎上外擴1 cm。在CTV基礎上外擴1.5～2 cm勾畫計劃靶區(planning target volume,PTV)。設3～5個共面野,應用劑量-體積直方圖(DVH)定量評估靶區覆蓋情況。在CT圖像上逐層審查等劑量線對靶區的覆蓋情況,使95%靶區體積達到處方劑量。根據腫瘤細胞類型、腫瘤生長部位、患者身體狀況確定放療劑量,單次劑量為2～4 Gy,總劑量為35～60 Gy,3～5次/w。

1.3 療效考核 在治療后,經肝臟增強CT檢查,按照實體瘤療效評價標準[8]分為4類：完全緩解(CR,病變消失)、部分緩解(PR,主要病變體積縮小超過50%,其他病變無增大)、疾病穩定(SD,病變兩徑乘積縮小不超過50%或增大不超過25%)和疾病進展(PD,病變體積增大超過25%或出現新病灶)。客觀緩解=完全緩解+部分緩解,計算客觀緩解率。

1.4 RILI判定標準 在治療過程中或結束后,出現任一項：出現右上腹部不適或疼痛、肝腫大、腹水或黃疸;血清堿性磷酸酶(GGT)水平高于正常值2～3倍;血清總膽紅素(TSB)水平超過正常值2～5倍;血清AST或ALT水平超過正常值上限5倍。

1.5 統計學分析 應用SPSS 20.0軟件處理數據,計數資料以[n(%)]表示,采用x2檢驗或Fisher精確概率計算;應用Logistic回歸模型分析影響PLC患者接受3D-CRT治療療效和RILI發生的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效情況 經3D-CRT治療,本組獲得客觀緩解50例(58.8%);客觀緩解組TNM Ⅳ期和Child-Pugh B級占比顯著少于未客觀緩解組,而單次劑量和總劑量顯著大于未獲得客觀緩解組,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 客觀緩解與未客觀緩解組臨床資料(%)比較

2.2 影響療效的因素分析情況 經多因素Logistic回歸分析發現,TNM分期、Child-Pugh分級、單次劑量和總劑量均為影響3DCRT治療PLC患者療效的獨立因素(P<0.05,表2)。

2.3 RILI發生情況及其影響因素分析 本組發生RILI者15例(17.7%);RILI組TNM Ⅳ期和Child-Pugh B級及單次劑量和總劑量均顯著大于無RILI組,差異有統計學意義(P<0.05,表3)。

2.4 影響RILI發生的因素分析情況 經多因素Logistic回歸分析發現,TNM分期、Child-Pugh分級、單次劑量和總劑量均為影響接受3DCRT治療的PLC患者發生RILI的因素(P<0.05,表4)。

表2 影響3DCRT 治療PLC患者療效的多因素Logistic回歸分析

表3 RILI與無RILI組臨床資料(%)比較

表4 影響PLC患者3DCRT后發生RILI的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PLC是我國乃至世界上最常見、最具有危害性的惡性腫瘤之一,容易轉移,其常見的并發癥有上消化道出血、肝癌破裂出血、肝衰竭等,臨床治療難度大,手術治療是首選最有效的治療方法,但絕大多數肝癌患者肝功能已相當差甚至極差,耐受手術的能力較弱,且手術后復發率較高[9-12]。三維適形放療是一種安全、高效的治療手段,應用范圍廣,對患者基礎條件要求不高,其優勢在于比普通放療副作用小、病灶劑量大,可減少傳統放療因照射范圍過大所導致的不必要的照射損傷和因照射范圍過小而導致的治療失敗,有效提高了腫瘤局部控制率,進而改善患者遠期生存[13,14]。肝臟是一個具有較強再生能力的器官,能夠通過細胞增殖和再生來修復受損的組織,小范圍的損傷或炎癥引起的輕度損傷通常可以得到修復,但對于嚴重的肝損傷,如大面積肝細胞壞死或肝硬化等情況,肝臟的修復能力相對有限,在這些情況下,肝細胞無法有效再生,肝功能逐漸下降,肝臟功能的修復變得困難。肝臟在放射耐受方面受到多種因素的影響,但關于放療安全劑量的界定和風險因素的評估尚無統一的標準[15]。

在本研究,客觀緩解組TNM分期為Ⅳ期、Child-Pugh分級為B級占比顯著低于非客觀緩解組,單次劑量3～4 Gy和總劑量50～60 Gy占比顯著大于非客觀緩解組。多因素Logistic回歸分析發現,TNM分期、Child-Pugh分級、單次劑量和總劑量為影響3DCRT治療PLC患者療效的因素。肝癌屬于放射敏感性腫瘤,大分割放療可促使腫瘤內的血管閉塞、壞死,最終導致腫瘤組織的壞死,從而達到治療腫瘤的目的,因此增加單次劑量可提高放療效果[16]。但照射劑量的增加勢必會影響到周圍正常肝組織,引發相關的并發癥。RILI是放射治療肝癌最常見的副反應,其發生與照射體積、照射劑量和肝臟功能狀態關系密切[17]。本研究結果顯示,RILI發生組TNM分期為Ⅳ期、Child-Pugh分級為B級、單次劑量為3～4 Gy和總劑量為50～60 Gy占比顯著大于未發生RILI組。多因素Logistic回歸分析發現,TNM分期、Child-Pugh分級、單次劑量和總劑量均為影響3DCRT治療PLC患者發生RILI的因素。很顯然,肝癌的預后評估與腫瘤分期和肝功能分級關系密切。我國肝癌患者中有很大一部分有乙型肝炎病史,90%都有不同程度的肝硬化,血清膽紅素水平、凝血酶原活動度、白蛋白水平、是否合并有腹水和肝性腦病都會發生相應的變化,這些評估Child分級的指標也是臨床上用來量化評估肝硬化患者肝臟儲備功能的分級標準。三維適形放療對于Child-Pugh分級為B級的患者來說是耐受度降低,需要降低單次劑量和總劑量,而照射劑量還取決于腫瘤大小。正常肝細胞的α/β值為1～2 Gy,放射致死量為60 Gy/6周。因此,放射治療應該根據患者的具體情況進行個體化的治療方案設計,綜合考慮肝功能狀態和腫瘤情況,不應一味追求大劑量,而應該確定合適的分割劑量和最高照射劑量,并盡可能地減少正常肝臟受照射體積,從而減少RILI發生的機會,同時又盡可能地不影響治療效果。

綜上所述,采用3DCRT治療PLC患者,其療效和RILI發生受到腫瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh分級、單次照射劑量和總照射劑量的影響。臨床在制定放療計劃時,要充分考慮以上敏感因素,盡量保證在提高療效的同時減少RILI的發生。由于在放療過程中,腫瘤體積會不斷發生變化,可能影響治療效果或引起周圍組織損傷。因此,需要在放射治療過程中不斷攝片,矯正勾畫腫瘤體積,以最大限度地保證治療的有效性。