鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對乳腺癌化療患者的心血管保護作用研究*

陳 杰,劉運波,毛 敏,常 靜

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科,重慶 400010)

蒽環類藥物和曲妥珠單抗顯著改善了乳腺癌患者的預期壽命,但同時也帶來了新的臨床問題-腫瘤心臟毒性。這種心臟毒性導致了患者的不良預后,并嚴重限制了他們的腫瘤治療機會。有研究表明,自2014年以來,心血管疾病是導致乳腺癌幸存者最常見的死亡原因[1]。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)作為一種新型降糖藥物,已被證明在降糖的同時還具有額外的心血管效益。2022年美國心臟協會/美國心臟病學會(AHA/ACC)《心力衰竭(HF)管理指南》[2]推薦SGLT-2i用于治療癥狀性HF患者及合并糖尿病A、B期HF患者,是唯一覆蓋HF全程管理的藥物。近年來,多項動物實驗表明,SGLT-2i可以減少蒽環類藥物和曲妥珠單抗的心臟毒性,但目前相關的臨床研究很少[3-5]。本研究旨在探尋SGLT-2i是否能減少乳腺癌合并2型糖尿病患者化療中的心臟毒性,同時不降低化療的藥效,以期此類患者能更平緩地度過化療期,并減少心血管不良反應,增加患者無病生存期,減輕患者及社會經濟負擔。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年1月至2022年6月因乳腺癌就診于重慶醫科大學附屬第一醫院乳腺外科住院化療的2型糖尿病患者62例。納入標準:病理明確診斷為乳腺癌,需要進行以蒽環類藥物或曲妥珠單抗為基礎的化療且既往或此次明確診斷為2型糖尿病的女性患者。排除標準:(1)年齡<18歲或>85歲;(2)孕婦及哺乳期婦女;(3)確診時經影像學或病理學證實已出現全身轉移 ;(4)化療開始前已出現心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化等嚴重心血管疾病;(5)特殊類型糖尿病;(6)嚴重腎功能不全[腎小球濾過率(eGFR)<45 mL/(min·1.73 m2)];(7)嚴重肝功能不全等其他嚴重危及生命的情況。

1.2方法 根據降糖方案的不同,將患者分為SGLT-2i組(17例)和其他降糖藥物組(45例)。為探討SGLT-2i對蒽環類藥物或曲妥珠單抗化療后患者的心臟結構和功能及電生理的影響,次要目標是評估SGLT-2i對腫瘤療效、化療后血糖和eGFR的影響。通過醫院信息系統收集以下資料:(1)研究對象均化療前實現全面的體格檢查、心臟及乳腺外科專科檢查,記錄包括年齡、身高、體重、血壓、血糖、血脂、血常規、肝腎功能、心電圖、超聲心動圖、乳腺超聲/CT/磁共振成像(MRI)、淋巴結轉移情況等基本資料。(2)記錄化療前后PR間期、QTc間期的變化來評估心電功能;(3)記錄化療前后超聲心動圖參數的變化來評估心臟功能,包括左室射血分數(LVEF)、左房前后徑(LAD)、左室舒張末內徑(LVEDD)、室間隔舒張末厚度(IVSd)和左室后壁舒張末厚度(LVPWd);(4)記錄化療前后乳腺超聲/CT/MRI的變化,按WHO標準[6]對化療效果進行臨床評估:①完全緩解(CR):腫瘤完全消失;②部分緩解(PR):腫瘤縮小>50%;③穩定疾病(SD):腫瘤縮小<50%,或增大<25%;④進展性疾病(PD):腫瘤增大>25%或出現新病灶。療效良好被定義為CR或PR,療效欠佳被定義為SD或PD;(5)記錄化療前后的空腹血糖評估藥物的降糖效果;(6)記錄患者的年齡、種族和化療前后血肌酐水平變化,通過慢性腎臟病流行研究方程(CKD-EPI)公式計算eGFR評估患者的腎臟功能;(7)記錄入選患者的身高與體重,計算體重指數(BMI):BMI=體重(kg)/身高(m2)。

2 結 果

2.1兩組基線臨床資料比較 62名女性乳腺癌合并T2DM患者最終被納入本研究,其中SGLT-2i組17例(27.4%),其他降糖藥物組45例(72.6%)。兩組患者的基線臨床資料見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2SGLT-2i對化療后心臟結構、功能及電生理的影響 采用協方差分析或廣義估計方程對結局指標進行統計學分析,以年齡、BMI或基線參數水平作為協變量,以降糖方案作為自變量(賦值:SGLT-2i=1,其他降糖藥物=2),SGLT-2i組化療后PR間期較其他降糖藥物組更短[MD=-10.58,95%CI(-21.03,-0.14),P=0.047],兩組LVEF、LVEDD、LAD、IVSd、LVPWd比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 SGLT2-i對化療后心臟結構、功能及電生理的影響

2.3SLGT-2i對化療療效、血糖及eGFR的影響 SGLT-2i對蒽環類藥物或曲妥珠單抗的療效無顯著影響;在降糖效果方面,SGLT-2i與其他降糖藥物相當。在不良反應方面,SGLT-2i未導致額外的腎功能損傷。見表3。

表3 SLGT-2i對化療效果、血糖及eGFR的影響

3 討 論

目前,國內外針對SGLT-2i治療腫瘤心臟毒性的臨床研究很少。本研究是一項單中心、回顧性隊列研究,評估了SGLT-2i對乳腺癌合并糖尿病患者化療后心臟毒性的影響。本研究主要發現包括:(1)SGLT-2i對LVEDD、LVSd、LVPWd、LAD均無顯著影響;(2)SGLT-2i對乳腺癌患者化療后LVEF無改善作用;(3)SGLT-2i使乳腺癌患者化療后PR延長減少,但對QTc間期無顯著影響;(4)SGLT-2i對化療效果、腎功能無顯著影響,降糖效果和其他降糖藥物相當。

SGLT-2i作為新一代口服降糖藥物的代表,在降低血糖的同時還具有額外的心血管效益。研究表明,SGLT-2i對處于不同臨床階段HF患者的心臟結構和功能都有不同程度的改善作用[7]。最近,一篇關于SGLT-2i對心臟結構和功能影響的meta分析表明,SGLT-2i改善了射血分數減少的心力衰竭(HFrEF)患者的LVEF(3.16%,95%CI0.11%～6.22%,P=0.04,I2=0%),對射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)患者和A、B期HF患者的LVEF無改善作用[8]。但在各HF亞組中,均可觀察到舒張功能的改善。在對心臟結構的影響方面,得出了與PATOULIAS等[9]相同的結論,SGLT-2i治療使左心室質量顯著降低了3.04 g(MD=-3.04,95%CI-5.14～-0.14,I2=0%),但并未發現SGLT-2i對左心室容積有顯著的改善作用。上述結論表明,SGLT-2i主要通過改善心室肥厚和舒張功能,而對心腔重塑影響不大。

本研究發現,對于化療后乳腺癌患者,SGLT-2i治療無改善LVEF、心腔大小(LVEDD、LVD),這與之前研究一致。然而,與之前的研究不同的是,作者并未發現SGLT-2i對心室壁(LVSd、LVPWd)結構的改善作用。這可能歸因于以下兩點:(1)本研究主要納入的人群為蒽環類或曲妥珠單抗化療后的女性乳腺癌患者,大部分患者以藥物心臟毒性為唯一的心血管危險因素,只有約34%的患者合并高血壓病史,而化療藥物主要導致心臟收縮功能減退和心室腔擴大[10]。在之前的2項研究中,研究人群為HF患者或冠心病患者,大部分合并有高血壓病史。其中EMPA-HEART CardioLink-6試驗[11]約為90%、DAPA-LVH試驗[12]約為77.3%,心臟結構的改變以心室壁的肥厚為主。(2)在腫瘤心臟毒性早期,主要表現為心肌損傷,心臟收縮功能的下降,心臟結構的改變通常在中晚期出現[13]。

除了對心臟結構和功能的直接影響外,腫瘤治療也可以導致心臟電生理紊亂和隨后的心律失常[14]。但到目前為止,很少有研究探索腫瘤心電毒性的早期識別、預防和治療。近年來,多項臨床研究發現SGLT-2i能降低T2DM和HF患者心律失常(主要是心房顫動)和心源性猝死的發生率[15-16]。既往研究表明,PR間期延長與心房顫動、HFrEF和死亡風險的增加有關[17-18]。作者評估了SGLT-2i對腫瘤心電毒性的影響,發現了SGLT-2i能減少化療后PR間期的延長(MD為-10.58 ms)。但其對化療后PR間期延長的這種小量的抑制作用能否轉化為臨床效益仍需進一步探索。此外,作者并未發現SGLT-2i對化療后QTc間期有顯著影響。

本研究存在一定的局限性:首先,本研究數據樣本量偏小;其次,本研究只評估了SGLT-2i對化療結束后單個時間點心臟毒性的影響,無法明確SGLT-2i對使用蒽環類或曲妥珠單抗化療的患者長期預后的影響;最后,本研究并未對化療方案和是否合并高血壓進行分層,因此無法分析不同化療方案和心血管風險對SGLT-2i療效的影響。由此,仍需要進一步的研究來明確SGLT-2i在腫瘤心臟毒性一級預防中的作用。

綜上所述,SGLT-2i不影響蒽環類藥物或曲妥珠單抗對乳腺癌患者的療效,可以減少化療后PR間期的延長,但對化療后心臟功能和結構的影響仍需進一步探索。