肌少癥與非小細胞肺癌患者術后遠期預后關系的meta分析

戢艷麗,楊 梅,林 琳,王 蕾,鄭 娥

(四川大學華西醫院胸外科/四川大學華西護理學院,成都 610041)

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是一種以肌肉質量和力量喪失為特征的進行性和全身性骨骼肌疾病,多見于老年人,但也可發生在年輕人當中[1]。在臨床上肌少癥常與殘疾和跌倒等不良事件的發生相關,也有文獻報道術前出現的肌少癥可能是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者術后死亡的重要預后因素[1-3]。而目前常利用CT測量第三腰椎(L3)水平上骨骼肌的含量作為評估肌少癥的客觀依據,但不同研究所采用的計算方法和標準有所不同[4-5]。

多數研究采用骨骼肌質量指數(skeletal muscle index,SMI)進行判斷,SMI是通過L3水平骨骼肌面積與身高平方之商所得[6-8];也有部分研究通過在髂嵴頂部水平測量腰大肌面積,再除以身高平方得到腰肌質量指數(psoas muscle index,PMI)來判定肌少癥[7]。目前已有較多學者論證了肌少癥與癌癥患者術后遠期預后之間的相關性[9-12],但肌少癥是否能作為NSCLC患者術后預后不良的一個預測指標目前還沒有高質量的證據予以支撐。因此,本文擬采用薈萃分析的方法基于現有的研究結果進一步探究肌少癥與接受手術治療的NSCLC患者遠期預后的相關性,以期為NSCLC患者術后遠期預后的評估和輔助治療措施的制訂提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索EMbase、PubMed、The Web of Science、中國知網、維普和萬方等數據庫,檢索時間截至2022年4月2日。英文檢索詞:“sarcopenia”“lung”“pulmonary”“tumor”“cancer”“neoplasm”“carcinoma”“prognosis”“survival”和“prognostic”;中文檢索詞:“少肌癥”“肌少癥”“肺癌”“肺腫瘤”“預后”“生存率”。英文檢索策略:sarcopenia AND (lung OR pulmonary) AND (tumor OR cancer OR neoplasm OR carcinoma) AND (prognosis OR survival OR prognostic);中文檢索策略:(少肌癥 OR 肌少癥) AND (肺癌 OR 肺腫瘤) AND (預后 OR 生存率)。同時對納入文獻中的參考文獻也進行了檢索。

1.2 納入標準

(1)研究對象:病理診斷為原發性NSCLC,接受過手術治療,年齡≥18歲;(2)暴露因素:依據患者是否伴有肌少癥分組,比較兩組患者總生存期(overall survival,OS)和(或)無病生存期(disease-free survival,DFS)的差異,且肌少癥的評估在抗腫瘤治療前進行,肌少癥的判定通過基于CT影像的SMI、PMI、相對骨骼肌質量指數(relative skeletal muscle mass index,RSMI)、骨骼肌橫斷面積(cross-sectional area,CSA)來實現;(3)研究類型:前瞻性或回顧性隊列研究;(4)觀察指標:主要觀察指標為OS,次要觀察指標為DFS。

1.3 排除標準

(1)包含有小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)或非手術患者;(2)重復發表的數據;(3)系統評價、個案、會議摘要、綜述、述評等。

1.4 資料提取和文獻質量評估

提取的資料包括:作者、發表年份、國家、樣本量、TNM分期、肌少癥判斷標準、結局指標及相應的HR值和95%CI值。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評價回顧性及前瞻性隊列研究的質量,得分≥6分的研究被視作高質量研究[13]。文獻篩選、數據提取和研究質量評價等工作均由兩名研究者獨立完成,交叉核對,出現分歧時通過團隊討論解決。

1.5 統計學處理

采用Stata15.0軟件進行統計學分析。Q檢驗和I2定量評價納入研究之間異質性的大小,如P≥0.10且I2≤50%提示無明顯異質性,采用固定效應模型,反之則采用隨機效應模型[14]。通過逐一剔除單項研究的方式進行敏感性分析以尋找異質性來源并評判分析結果的穩定性。Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗判斷發表偏倚可能性,若存在顯著發表偏倚,則進一步進行剪補法以確定潛在未發表文獻數及其對本研究結果的影響[15]。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選及基本特征

最終納入14項研究[16-29],文獻篩選流程見圖1。14項研究均為回顧性研究,共3 691例NSCLC患者,分別有6項[16-17,20,24,26-27]、6項[19,21-23,25,29]、1項[18]和1項[28]研究使用SMI、PMI、RSMI和CSA指標來判斷肌少癥。所有研究均為高質量研究,納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

*:PubMed(n=218)、The Web of Science(n=311)、EMbase(n=350)、維普(n=1)、中國知網(n=11)、萬方(n=9)。

2.2 meta分析結果

共13篇文獻[16-23,25-29]探究了肌少癥與NSCLC患者術后OS之間的關系。其中12篇文獻[16-23,25-28]可納入定量分析,研究間異質性大(I2=90.0%,P<0.001),采用隨機效應模型進行meta分析,結果顯示肌少癥的NSCLC患者術后OS較短(HR=2.46,95%CI:1.66～3.66,P<0.001),見表2。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等數據未能納入定量分析。根據判斷肌少癥所使用的指標進行亞組分析,結果仍表明肌少癥是NSCLC患者術后OS縮短的危險因素;但MIURA等[29]的研究中伴肌少癥和不伴肌少癥患者的OS無明顯差異(P=0.541)。

表2 meta分析結果

有6篇文獻[18,22,24-26,29]探究了肌少癥與NSCLC患者術后DFS之間的關系。MIURA等[29]的研究中未提供HR及95%CI等數據因此未能納入定量分析,剩余5篇可納入定量分析,由于研究間異質性大(I2=79.3%,P=0.001),采用隨機效應模型進行meta分析,結果表明肌少癥的NSCLC患者術后DFS較短(HR=1.66,95%CI:1.01～2.72,P=0.045),見表2;MIURA等[29]的研究中伴肌少癥和不伴肌少癥患者的DFS無明顯差異(P=0.803)。

2.3 敏感性分析及發表偏倚

敏感性分析顯示研究結果較為穩定可靠,見圖2。Begg’s漏斗圖存在明顯不對稱(圖3),且Egger’s檢驗P<0.001,表明存在明顯的發表偏倚,通過剪補法分析后發現2篇潛在“未發表”的文獻(圖4)。納入這2篇“未發表”文獻后固定效應模型合并結果為HR=1.08,95%CI:1.04～1.12,P<0.001;隨機效應模型合并結果為HR=2.16,95%CI:1.50～3.10,P<0.001。2篇“未發表”文獻對研究結果無明顯影響。

圖2 敏感性分析

圖3 Begg’s漏斗圖

圖4 剪補法后Begg’s漏斗圖

3 討 論

本meta分析通過納入14項相關研究,共計3 691例患者,證實了肌少癥是NSCLC患者術后遠期預后不良的一個危險因素,可作為評估NSCLC患者術后遠期預后的可靠指標;并且發現SMI、PMI、RSMI和CSA這幾個指數在判定肌少癥方面均有較好的臨床價值,可在臨床上推廣使用。

本文所納入文獻中MIURA等[29]的研究結果與其他文獻結論差異較大,作者認為可能是由于該研究中僅納入了年齡在65歲及以上的患者,且該研究人群中肌少癥患病率高達69%,從而導致兩組患者間的預后差異不明顯。因此,目前仍需要大樣本量的高質量研究來進一步探究肌少癥在老年患者預后中的意義。

體重減輕通常是癌癥患者惡病質的一種體現,這是一種多因素消耗綜合征,其主要特征就是體重減輕,包括肌肉質量的持續減少,伴或不伴有脂肪組織的減少[30]。而惡病質程度則取決于腫瘤實體和疾病進展的情況、全身炎癥程度和對抗腫瘤治療的反應[31-33]。但也有文獻表明,肌肉的減少可能會先于惡病質出現,因此即便是早期的腫瘤患者也很可能出現肌少癥[30,33]。

伴有肌少癥的患者通常也伴有體重的減輕,這類患者可能會出現疲勞、力量下降和身體機能受限等癥狀。并且隨著功能的持續喪失,患者獨立生活的能力可能會受到損害。同時,癌癥患者可能會同時伴有惡病質和肌少癥;雖然骨骼肌代謝通常是合成代謝和分解代謝過程的受控平衡,但在存在惡病質的情況下,分解代謝的增加會導致肌肉損失和蛋白質合成的減少[32-34]。因此建議伴有肌少癥的患者進行阻力和耐力訓練等以刺激合成代謝,從而在抗腫瘤治療過程中維持機體資源。目前已有很多文獻證實肌少癥是癌癥患者預后不良的一個危險因素,包括前列腺癌[35]、胰腺癌[10]、食管癌[36]、結直腸癌[37]及肺癌[11]等。但臨床上對于癌癥患者出現的肌少癥并沒有予以足夠的重視。而作者認為,肌少癥不僅是預測腫瘤患者預后的一個可靠指標,也可能是協助制訂治療策略和判斷治療效果的重要客觀指標。接受免疫治療或化療的癌癥患者,在治療過程中或治療后肌少癥的情況發生明顯改善是否預示著該治療效果較好、預期生存時間較長;通過對伴有肌少癥的患者進行一定的干預,比如改善肌肉減少的程度等,是否又能起到提高患者治療效果的作用呢。作者認為未來的相關研究可針對上述方向進行深入探究。

本文也存在部分局限性:(1)所有納入文獻均為回顧性研究,且總體樣本量較小,可能存在一定的偏倚;(2)絕大多數研究來自日本,可能存在一定的地區偏倚,未來需要更多其他地區的研究予以驗證;(3)未能根據性別、年齡、腫瘤分期等重要因素進行分層分析;(4)因缺乏具體的數據,未能確定各指數判定肌少癥的最佳臨界值。

總體而言,肌少癥系因年齡增長或疾病狀態而出現的一種病理改變,對患者生活質量及預后有一定的影響。本文通過綜合定量分析現有文獻,進一步證實了肌少癥是NSCLC患者術后遠期預后不良的危險因素。但由于存在肌少癥診斷標準、檢測方式不統一,且納入文獻均為回顧性研究等局限性,在一定程度上限制了結論的科學性。未來仍需更多前瞻性的高質量研究予以論證。