銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染療效與安全性的 Meta 分析

師玥 吳力群 張葉 張韻清

對來稿內容的要求

（一）政治上必須符合黨和政府的各項方針政策；

（二）應具有科學性、實用性，論點明確，資料可靠，文字精煉，層次清楚，數據準確，必要時應作統計學處理；

（三）本刊誠征民族醫藥、中醫藥、中西醫結合相關研究文章。

基金項目：

作者簡介：

師玥（1998—），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫兒科學。E-mail：shiyuesia@foxmail.com

通信作者：

吳力群（1965—），女，漢族，醫學博士，主任醫師、博士生導師，研究方向為中醫兒科學。E-mail：wulq1211@163.com

【摘? 要】

目的：系統評價銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的療效及安全性。方法：計算機檢索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase數據庫，搜集銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的隨機對照試驗（RCT），檢索時限從建庫至2022年5月1日。兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料，評價偏倚風險，并采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入11個 RCT，包括1015例患者。Meta分析顯示：與對照組相比，單純口服銀翹散加減在治療小兒上呼吸道感染的總有效率及縮短退熱時間方面無明顯差異［RR（銀翹散加減）=1.00，95%CI（0.85，1.17，P=0.97］［MD（銀翹散加減）=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，而口服銀翹散加減聯合西藥能提高治療小兒上呼吸道感染的總有效率、縮短退熱時間［RR（銀翹散加減聯合西藥）=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD（銀翹散加減聯合西藥）=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］。口服銀翹散加減或聯合利巴韋林與單用利巴韋林相比不良反應發生率無明顯差異［OR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］。結論：當前證據顯示，銀翹散加減聯合西藥口服治療小兒上呼吸道感染具有較好的療效，可提高總有效率，縮短退熱時間，不良反應發生率與單用利巴韋林相仿，體現了中醫藥對于常規治療的增效作用。口服銀翹散加減與單純西藥治療效果相當，可作為小兒上呼吸道感染的臨床治療的選擇方案，并為相關口服劑型的中成藥研發提供參考。由于納入研究數量有限，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

【關鍵詞】

銀翹散；小兒；上呼吸道感染；Meta 分析；系統評價；隨機對照試驗

【中圖分類號】R272??? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）20-0101-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.20.zgmzmjyyzz202320022

Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Yinqiao Powder in the Treatment of Upper Respiratory Tract Infection in Children

SHI Yue1? WU Liqun2*? ZHANG Ye1? ZHANG Yunqing1

1.The Second Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine，Beijin 100029，China

2.Department of Pediatrics，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Abstract：

Objective This study is aimed at systematically evaluating the efficacy and safety of Yinqiao Powder in the? treatment of upper respiratory tract infection in children.Methods CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、EMbase databases were searched by computer to collect the randomized controlled trials （RCTs） of Yinqiao Powder in the adjuvant treatment of childrens upper respiratory tract infection.The retrieval time limit was from the establishment of the database to May 1，2022.After two researchers independently screening the literature，extracted data and evaluated the risk of bias were included in the study.Revman 5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 11 RCTs were included，including 1015 patients.The results of meta-analysis showed that when the addition and subtraction of yinqiao powder was compared with the control group，there were no differences in the total the effective rate and antipyretic time ［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］，while in the comparison between addition and subtraction of yinqiao powder combined with control group，there were significant differences in the total the effective rate and antipyretic time［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］.In addition，there were no differences in the side-effect rate between Yinqiao powder group and ribavirin group［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］.Conclusion The current evidence shows that Yinqiao powder combined with western medicine has a good effect in children upper respiratory tract infection，which can improve the total efficacy and shorten the antipyretic time with a similar side-effect rate compared with ribavirin.The results may represent the enhancement effect of Chinese medicine in standard treatment.In addition，Yinqiao powder has a similar effect on children upper respiratory tract infection compared with western medicine.Therefore，Yinqiao powder may become a potential alternative method in the treatment of children upper respiratory tract infection and the formula can provide a reference in the development of Chinese patent medicine in oral dosage to treat the diseases included in upper respiratory tract infection.However，because of the limitation of the number of included studies，the conclusions need to be verified by more high-quality studies.

Keywords：

Yinqiao Powder; Children; Upper Respiratory Tract Infection; Meta-analysis; Systematic Evaluation;? Randomized Controlled Trial

小兒急性上呼吸道感染是小兒鼻腔，咽或喉部急性炎癥的總稱，包括感冒、急性咽炎、急性扁桃體炎、皰疹性咽峽炎等疾病，簡稱“上感”，是小兒最常見的急性感染性疾病。病原體90%以上是病毒。本病全年可發，多見于冬春季，門診統計發病率為61%［1］。目前西醫尚無特異性藥物，主要采用對癥治療，臨床常應用中藥或中西藥聯合治療以提高療效，其中包括銀翹散［1］。目前已有銀翹散加減口服治療小兒上呼吸道感染的隨機對照試驗（RCT），但各研究間結論不完全一致，多為小樣本研究，統計效能不足，且目前尚未見相關系統評價，尤其是小兒用藥方面。因此，本研究從已發表的研究出發，系統評價銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的有效性及安全性，并分析異質性來源，以期為小兒上呼吸道感染的中藥治療提供借鑒依據。

1? 納入與排除標準

1.1? 納入標準

1.1.1? 研究類型? RCT。

1.1.2? 研究對象? 符合上呼吸道感染性疾病診斷標準［2］的患兒（體溫 38～40℃、咽部疼痛或充血紅腫、扁桃體紅腫或充血、有腹痛和嘔吐等消化道不良表現、白細胞計數異常）；臨床表現與《中醫兒科學》［3］中關于外感風熱相關內容符合；病程不超過3 d；初次接受治療；家長簽署知情同意書。

1.1.3? 干預措施? 對照組：予西藥、常規治療；試驗組：口服銀翹散或銀翹散加減，或口服銀翹散或銀翹散加減聯合對照組治療。兩組干預措施除銀翹散或銀翹散加減外均一致。銀翹散加減原則：僅允許對中藥配伍君藥（金銀花、連翹）以外的藥物進行隨證加減，加減中藥不能影響君藥的效果。西醫治療方法包括：阿昔洛韋（3d）、利巴韋林（3d/5d）、利巴韋林聯合頭孢曲松聯合布地奈德（3～5d）、奧司他韋（3～7d）、布洛芬/對乙酰氨基酚、單磷酸阿糖腺苷（5d）、未標明具體抗生素及退熱藥。療程：同一研究中試驗組與對照組療程一致，為3～7d。

1.1.4? 結局指標? 有效性主要指標：治療總有效率：治療3～7d后，咽痛等臨床癥狀未緩解，體溫未下降，判定為無效；治療3～7d后，各臨床癥狀得到一定緩解，咽部輕度充血紅腫，體溫正常，判定為部分有效；治療3～7d后，各臨床癥狀消失，體溫正常，判定為有效。有效率為部分有效與有效之和除以該組處理總例數。有效性次要指標：退熱時間。安全性指標：不良反應發生率（腹痛、腹瀉、嘔吐，過敏等）。

1.2? 排除標準? ① 非中、英文文獻；②重復發表的文獻；③數據缺失或不可信的文獻；④非單獨針對銀翹散的文獻；⑤非中藥與西藥療效對比的文獻；⑥銀翹散非口服用法的文獻；⑦針對銀翹散組方內部或煎煮法的研究的文獻。

1.3? 文獻檢索策略? 計算機檢索：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方（WanFang Data）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase數據庫，搜集銀翹散口服加減治療小兒上呼吸道感染性疾病的 RCT，檢索時限均從建庫至 2021 年 5月1日。檢索采取主題詞檢索，中文檢索詞包括：“銀翹散”“上呼吸道感染”“上感”“小兒”“隨機”等；英文檢索詞包括：Yinqiao、cold、upper respiratory tract infections、pediatrics、children、randomallocation等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略如圖1所示。

1.4? 文獻篩選與資料提取? 兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料、交叉核對。如有分歧，通過討論或與第三名研究者協商解決。篩選文獻：首先閱讀題目，排除明顯不相關的文獻，進而閱讀摘要及全文，進一步篩選文獻，必要時聯系原始研究作者，以獲取文獻中表述不明但在本研究中所需的關鍵信息。提取資料：① 納入研究的基本信息：文題、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征（納入病例數、年齡、性別）和干預措施（用藥方案、治療時間、結局指標及數據）；③ 偏倚風險評價的7個關鍵要素。

1.5? 納入研究的偏倚風險評估? 兩名研究者獨立評價并交叉核對納入研究的偏倚風險。 RCT 偏倚風險評估工具采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 的7個條目（隨機方法、分配隱藏、實施者和參與者盲法、結局評估盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源）進行偏倚風險評價。

1.6? 統計方法? 采用 RevMan 5.3 軟件進行數據處理。采用風險比（OR）分析二分類變量，采用均方差（MD）分析連續性資料，各效應量均計算 95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1）并結合 I2分析納入研究結果間的異質性。若各研究結果間具有同質性（P≥0.1，I2≤50％），采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性（P＜0.1，I2≥50％），則采用隨機效應模型進行Meta分析（水準為α=0.05）并分析異質性來源。存在臨床異質性采用亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2? 結果

2.1? 文獻篩選流程及結果? 初檢共獲得相關文獻126篇，逐層篩選后納入11個 RCT［4-14］，包括1015例患者。文獻篩選流程及結果如圖2所示。

2.2? 納入研究的基本特征? 納入研究的試驗組和對照組間患者數、患者年齡、患者性別均無統計學差異，病程基線亦具有可比性；對照組治療方案包括對癥治療、利巴韋林、利巴韋林+頭孢曲松+布地奈德、阿昔洛韋、奧司他韋、單磷酸阿糖腺苷，試驗組治療單用銀翹散加減，或銀翹散加減聯合相應對照組的西藥；治療時間為3～7d。詳見表1。

2.3? 納入研究的偏倚風險評價結果? 以納入研究的文獻說明為依據，Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 的條目在文內未明確者判為“不確定風險”。10項研究采取隨機抽樣法或隨機數字表法；11項研究均未報告實施者和參與者盲法、結局評估盲法實施情況；11項研究數據均完整、可溯源；部分研究未見對脫落情況的說明，存在選擇性報告的風險。本次納入研究的偏倚風險包括“低”“不確定”及“高”。如圖3所示。

2.4? Meta分析結果

2.4.1? 總有效率? 共納入11個 RCT［4-14］。隨機效應模型Meta分析表明：單純口服銀翹散加減與與單純西藥治療相比，在治療小兒上呼吸道感染總有效率方面無明顯差異［RR=1.00，95%CI（0.85，1.17），P=0.97］ （如圖4所示）。固定效應模型Meta分析表明，與單純西藥治療相比，口服銀翹散加減聯合西藥可提高治療小兒上呼吸道感染治療總有效率［RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P＜0.0001］ （如圖5所示）。

2.4.2? 退熱時間? 共納入5個 RCT［4，8-10，12］。隨機效應模型Meta分析表明：單純口服銀翹散加減與單純西藥治療相比，在治療小兒上呼吸道感染縮短發熱患兒的退熱時間方面無明顯差異［MD=-1.14，95%CI（-2.61，0.33），P=0.13］ （如圖6所示）。與單純西藥治療相比，口服銀翹散加減聯合西藥可縮短上呼吸道感染發熱患兒的退熱時間［MD=-1.32，95%CI（-1.88，-0.77），P<0.00001］ （如圖7所示）。因納入研究較少，無法進行亞組分析，根據臨床推測，不同疾病、療程可能是異質性的來源。

2.4.3? 安全性評價? 共納入2個 RCT［6，13］。固定效應模型Meta分析表明：口服銀翹散加減或口服銀翹散加減聯合利巴韋林與單純使用利巴韋林治療相比，在治療小兒上呼吸道感染不良反應發生率方面無明顯差異［RR=0.35，95%CI（0.12，1.03），P=0.06］ （如圖8所示）。由于納入研究總例數較少，對應用安全性仍需大規模臨床觀察，以作出更可靠的評價。

2.5? 發表偏倚檢驗? 針對口服銀翹散加減聯合西藥治療有效率這一結局指標進行發表偏倚檢測，結果顯示所有研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較低（如圖9所示）。

3? 討論

3.1? 本研究的臨床意義? 小兒上呼吸道感染是由病毒等微生物感染所致的兒科常見肺系疾病，西醫常使用抗病毒藥物進行對因治療，但有效時間窗較窄，合并細菌感染時亦存在抗生素使用不合理、菌株耐藥等問題，故有效的中醫藥治療愈顯重要。小兒上呼吸道感染屬于中醫“小兒感冒”“急喉痹”“乳蛾”等范疇，小兒肺常不足，易感外邪，而“小兒為陽熱之體”，風寒之邪易化熱，故邪在衛分時風熱證較多。

銀翹散出自《溫病條辨》，功效辛涼透表，清熱解毒，主治溫病初起，發熱無汗，或有汗不暢，微惡風寒，咳嗽，咽痛，舌尖紅，苔薄白或薄黃，脈浮數。方中金銀花、連翹輕宣透表、清熱解毒，共為君藥。薄荷、牛蒡子味辛、性涼，可疏散風熱，清利頭目；豆豉、荊芥味辛、微溫，與辛涼藥配伍可增強透表之力，共為臣藥。桔梗宣肺、竹葉清熱、蘆根生津，共為佐藥。甘草調和諸藥為使。配伍特點：一者，于辛涼之中配伍少量辛溫之品，更利透邪，又不違風熱證宜辛涼之意；二者，疏散風熱、發散郁熱與清熱解毒相配，以達外散風熱、透邪解表、宣發火郁之效，為“辛涼平劑”。

現代藥理研究［15］證實，銀翹散中君藥金銀花、連翹可有效抑制流感病毒，減少炎癥因子生成；方中有效成分山奈酚、豆甾醇、連翹酯等另有抗菌、抗氧化應激反應的作用。在退熱機制方面，銀翹散可能通過降低中樞發熱介質即下丘腦中cAMP的含量、并降低致熱源對于溫度敏感神經元的影響達到退熱效果［16］。此外，該方有調節上呼吸道黏膜免疫的作用，對于免疫系統尚未發育完全的小兒群體具有重要意義［17］。

3.2? 研究結果分析? 在銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的有效性方面，本研究結果表明，口服銀翹散加減治療小兒上呼吸道感染與單純使用西藥相比，具有相仿的治療總有效率和退熱作用；而口服銀翹散加減聯合西藥治療小兒上呼吸道感染與單純使用西藥相比，可提高治療總有效率、縮短退熱時間。對口服銀翹散加減治療小兒上呼吸道感染的總有效率進行敏感性分析，剔除急性扁桃體炎的研究［9］時，結果發生方向性變化，提示結果存在不穩定性，可能與該研究納入例病數較少、常規治療及退熱治療具體方案不詳，存在較大的差異性用藥風險有關。納入研究的銀翹散加減口服聯合西藥治療小兒上呼吸道感染在退熱時間方面差異較大，可能為不同病種的自然病程不同、聯合西藥的種類不同、用藥時間不同所導致，需要結合臨床進行分析。在銀翹散口服治療小兒上呼吸道感染的安全性方面，本次納入的文獻多關注銀翹散的臨床療效，對不良反應詳細報道較少。兩項研究報告存在腹痛、腹瀉、嘔吐的癥狀，推測與藥物固有的寒涼性質有關，小兒脾常不足，故易出現消化道不良反應；患兒可耐受，停藥后上述癥狀消失，說明銀翹散加減的安全性較好，與利巴韋林同用時不增加利巴韋林導致的不良反應。

3.3? 研究的局限性? 本研究的局限性：① 納入研究存在一定偏倚風險，部分未報告分配隱藏、盲法的實施情況，可能存在實施、測量等偏倚風險，影響了結果的準確性；② 上呼吸道感染包括的疾病、患兒使用的銀翹散加減方案、西藥方案、治療時間不盡相同，可能影響結果的準確性；③本文納入文獻有關不良反應的研究樣本特征較粗略，無法進行患兒過敏史等與不良反應發生的相關性分析；僅存在與利巴韋林的對比研究，無法進行銀翹散加減與其他西藥治療小兒上呼吸道感染的安全性評估；對不良反應的報告較少，存在選擇性報告的可能性。

綜上，當前分析顯示，口服銀翹散加減聯合西藥治療小兒上呼吸道感染具有一定意義，可提高治療總有效率、縮短退熱時間，不良反應發生率與單用西藥相仿，體現了中醫藥對于常規治療的增效作用；口服銀翹散加減與單純西藥治療效果相當，可作為小兒上呼吸道感染的臨床治療的選擇方案，并為相關口服劑型的中成藥研發提供參考。但納入研究的數量較少，故上述結論尤其是用藥安全性方面尚待更多高質量研究予以驗證。通過本次系統評價，可對今后開展相關的臨床試驗提供以下意見：建議明確描述研究對象的年齡、性別、病程等基礎特征，增加對患兒過敏史的記述，開展相關試驗時注意隨機操作、三盲操作、變量統一操作，以期獲得更客觀真實的試驗結果。本Meta分析納入的研究均無資助來源與利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-01? 編輯：杜玲玉珊）