冠狀動脈造影評估的靶病變鈣化程度對接受經皮冠狀動脈介入治療患者手術即刻成功率和長期預后的影響

楊敏 林章宇 豐雷 朱成剛 尹棟 楊躍進 竇克非,3,4

目的：分析冠狀動脈造影評估的靶病變鈣化程度對接受經皮冠狀動脈介入治療 （PCI） 患者手術即刻成功率與長期預后的影響。

方法：連續選取2017 年1 月至 2018年12月在中國醫學科學院阜外醫院行PCI 的前瞻性隊列中有冠狀動脈造影評估靶病變鈣化病變程度的26 712例患者數據進行分析，按靶病變鈣化病變程度將患者分為4組，包括無鈣化組（n=14 387）、輕度鈣化組（n=8 231）、中度鈣化組（n=3 208）和重度鈣化組（n=886）。主要術后即刻終點為PCI成功，定義為術后殘余狹窄＜50% 且無主要操作并發癥（包括冠狀動脈穿孔、冠狀動脈夾層、術中支架內血栓形成、介入器械穿入失敗）。主要長期臨床終點事件為3年主要不良心血管事件 （MACE），包括全因死亡、心肌梗死（MI） 及再次血運重建在內的復合終點事件。

結果：重度鈣化組較無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組具有更低的PCI即刻成功率 （80.59% vs.94.23% vs.94.29%vs.91.49%），更高的術后殘余狹窄≥50% 發生率（17.72% vs.5.03% vs.4.84% vs.7.29%）、冠狀動脈夾層發生率 （1.81% vs.0.66% vs.0.78% vs.1.25%）、冠狀動脈穿孔發生率 （2.14% vs.0.51% vs.0.38% vs.0.69%）及介入器械穿越失敗發生率（0.23%vs.0.12% vs.0.04% vs.0.16%） ，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，重度鈣化組較無鈣化組具有更高的MACE （12.98% vs.9.35%；HR=1.21，95%CI：1.00～1.47，P=0.046） 、全因死亡 （4.29% vs.1.80%；HR=1.55，95%CI:1.10～2.18，P=0.013） 以及MI發生風險 （2.14% vs.0.97%；HR=1.97，95%CI: 1.21～3.20，P=0.006）。

結論：冠狀動脈造影提示具有重度鈣化靶病變患者在接受PCI后，其介入治療未成功率、MACE、全因死亡、MI發生風險均高于無鈣化患者。

隨著人口老齡化問題的加劇，鈣化病變在冠狀動脈狹窄人群中愈發常見[1-3]。近期發表的一項流行病學研究顯示，在冠狀動脈管腔狹窄率大于50%且年齡大于60歲的患者中，鈣化病變的發生率已超過90%[2]。對于需要接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的人群，冠狀動脈鈣化的常見評估方法包括血管內成像技術與冠狀動脈造影。雖然血管內成像技術診斷鈣化更為準確、對病變的評估更加全面，但其技術較為復雜、費用更高、介入操作時間更長，不利于推廣應用[4]，冠狀動脈造影更常用于鈣化病變的臨床判斷[5]。目前對于冠狀動脈造影評估的鈣化程度與行PCI患者的手術即刻成功率及長期預后的數據較少，且既往研究存在樣本量較小、隨訪時間較短等問題，缺乏大規模中國人群相關的臨床數據。

本研究旨在驗證并分析冠狀動脈造影評估的靶病變鈣化程度對接受PCI患者手術即刻成功率與長期預后的影響。

1 資料與方法

本研究為單中心前瞻性隊列研究，連續納入2017 年1 月至 2018年12月在中國醫學科學院阜外醫院行PCI 治療的30 029例患者，排除其中2 215例缺失靶病變鈣化記錄、286例置入裸金屬支架、59例缺失分析所需數據、757例失訪的患者，入選26 712例行冠狀動脈造影并有鈣化程度記錄的患者。按Mintz等[6]報道的冠狀動脈造影的鈣化程度評估方法，將患者分為4組，包括無鈣化組（n=14 387）、輕度鈣化組（n=8 231）、中度鈣化組（n=3 208）和重度鈣化組（n=886）。其中無鈣化定義為在心臟搏動和不搏動時，均未見高密度陰影；輕度鈣化定義為只在心臟搏動時可見模糊的高密度鈣化影，在心臟不搏動時未見高密度陰影；中度鈣化定義為在心臟搏動時可見清晰的高密度鈣化影；重度鈣化定義為在心臟搏動或不搏動時均可見清晰的高密度鈣化影。本研究經中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批 （項目編號: 2016-847），入選患者對本人的治療情況均知情同意。

手術及圍術期處理：所有 PCI 的穿刺途徑、介入策略、器械使用等選擇均由術者決定。圍術期抗血小板及抗凝藥物的使用遵循術者的判斷及最新指南的推薦。

數據采集及終點定義 ：通過電子病歷系統對所有患者的臨床基線資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影特點以及介入操作特點進行收集。主要術后即刻終點為PCI成功，定義為術后殘余狹窄＜50% 且無主要操作并發癥 （包括冠狀動脈穿孔、冠狀動脈夾層、術中支架內血栓形成及介入器械穿越失敗）。主要長期臨床終點事件為3年主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心肌梗死（MI） 及再次血運重建在內的復合終點事件。次要長期臨床終點事件包括全因死亡、MI及再次血運重建。

隨訪：在患者出院3年時，通過電話或門診復查的形式進行臨床預后信息隨訪，并由具有相關臨床經驗的臨床醫師對所有終點事件進行確認及驗證。

統計學分析：所有數據均應用 SAS 9.3系統進行分析。連續變量用均數 ± 標準差表示，采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗進行比較。分類變量用數量及百分數表示，采用χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗進行比較。多因素Cox回歸模型調整變量包括年齡、男性、體重指數、高血壓、高脂血癥、吸煙史、既往MI、既往血運重建、既往腦卒中、高敏C反應蛋白、估算腎小球濾過率 （eGFR）、左心室射血分數、三支/左主干病變、慢性完全閉塞病變、SYNTAX評分和特殊介入治療技術使用情況（包括冠狀動脈斑塊旋磨術、切割球囊、刺突球囊）。所有統計檢驗均為雙側，且P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者臨床資料的比較

與無鈣化組、輕度鈣化組和中度鈣化組比較，重度鈣化組年齡較大，有高血壓、糖尿病、外周動脈疾病、血運重建、腦卒中的比例高，左主干、左前降支和右冠狀動脈病變發病率高，術前SYNTAX評分較高，三支病變或左主干病變、慢性完全閉塞病變、開口處病變、分叉病變發病率高，使用血管內超聲（IVUS）、行冠狀動脈斑塊旋磨術以及使用切割球囊、棘突球囊比例高（P均＜0.05）。兩組其他人口學特征、臨床表現、既往病史和個人史、實驗室檢查、造影特征、介入操作特征比較具體見表1。

表1 四組患者臨床資料的比較（±s）

表1 四組患者臨床資料的比較（±s）

項目無鈣化組(n=14 387)輕度鈣化組(n=8 231)中度鈣化組(n=3 208)重度鈣化組(n=886)P值人口學特征年齡(歲)59.00±10.2159.89±10.0961.68±10.2063.62±9.84＜0.001男性 [例(%)]11 114 (77.25)6 378 (77.49)2 444 (76.18)633 (71.44)＜0.001體重指數(kg/m2) 26.00±3.2125.98±3.2825.81±3.2625.39±3.25＜0.001臨床表現 [例(%)]慢性冠狀動脈綜合征5 170 (35.94)2 925 (35.54)1 199 (37.38)329 (37.13)0.271急性冠狀動脈綜合征9 217 (64.06)5 306 (64.46)2 009 (62.62)557 (62.87)0.271既往病史和個人史 [例(%)]糖尿病4 681 (32.54)2 812 (34.16)1 153 (35.94)357 (40.29)＜0.001高血壓9 019 (62.69)5 321 (64.65)2 100 (65.46)612 (69.07)＜0.001高脂血癥11 169 (77.63)6 299 (76.53)2 464 (76.81)685 (77.31)0.270外周動脈疾病854 (5.94)512 (6.22)202 (6.30)74 (8.35)0.032慢性腎臟病286 (1.99)185 (2.25)92 (2.87)25 (2.82)0.010心肌梗死3 728 (25.91)2 286 (27.77)835 (26.03)239 (26.98)0.020血運重建3 886 (27.01)2 287 (27.79)899 (28.02)280 (31.60)0.019心力衰竭319 (2.22)206 (2.50)73 (2.28)26 (2.93)0.343腦卒中1 700 (11.82)1 045 (12.70)437 (13.62)145 (16.37)＜0.001吸煙史9 450 (65.68)5 358 (65.10)2 074 (64.65)543 (61.29)0.048冠心病家族史1 731 (12.03)971 (11.80)372 (11.60)106 (11.96)0.895左心室射血分數(%)61.34±7.2560.87±7.8461.20±7.4460.58±8.26＜0.001實驗室檢查紅細胞計數(×109/L) 4.76±0.544.75±0.544.72±0.554.64±0.59＜0.001血小板計數(×109/L)229.73±61.58228.61±62.95225.66±61.15228.41±61.430.009白細胞計數(×109/L)6.93±1.996.93±2.006.78±1.836.87±2.060.001血沉( mm/h)11.04±11.9711.47±12.3511.72±12.1413.45±13.23＜0.001

（續表1）

表1 四組患者臨床資料的比較（±s）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；eGFR：估算腎小球濾過率；IVUS：血管內超聲。

項目無鈣化組(n=14 387)輕度鈣化組(n=8 231)中度鈣化組(n=3 208)重度鈣化組(n=886)P值高敏C反應蛋白( mg/L)2.88±3.342.94±3.382.79±3.252.84±3.320.157空腹血糖( mmol/L)6.56±2.506.63±2.496.77±2.666.89±2.89＜0.001糖化血紅蛋白( %)6.43±1.216.48±1.246.54±1.276.63±1.28＜0.001總膽固醇( mmol/L)4.02±1.054.02±1.064.04±1.053.95±0.970.217甘油三酯( mmol/L)1.75±1.171.74±1.121.74±1.171.69±1.160.499 LDL-C( mmol/L)2.42±0.902.41±0.882.43±0.892.30±0.830.001 HDL-C( mmol/L)1.09±0.291.10±0.291.11±0.301.14±0.32＜0.001血肌酐( μmol/L)82.01±19.9682.97±19.4483.13±19.0783.05±19.920.001 eGFR [ml/(min·1.73 m2)]104.26±43.21105.25±42.09103.53±41.21101.12±43.030.019血尿素氮( mmol/L)5.43±1.615.49±1.745.52±1.745.65±1.85＜0.001丙氨酸氨基轉移酶(U/L)32.92±38.4232.46±31.8032.40±44.6530.00±34.250.134天門冬氨酸氨基轉移酶(U/L)30.01±48.5830.18±40.9628.95±39.7029.87±46.400.614造影特征病變位置[例(%)]左主干576 (4.00)364 (4.42)120 (3.74)56 (6.32)0.003左前降支6 100 (42.40)3 502 (42.55)1 391 (43.36)417 (47.07)0.044左回旋支2 466 (17.14)1 388 (16.86)513 (15.99)110 (12.42)0.002右冠狀動脈4 919 (34.19)2 870 (34.87)1 182 (36.85)329 (37.13)0.015術前SYNTAX評分(分)12.73±8.5713.67±8.8414.69±9.2316.57±9.32＜0.001三支病變或左主干病變[例(%)]6 057 (42.10)4 106 (49.88)1 751 (54.58)522 (58.92)＜0.001支架內再狹窄病變[例(%)]967 (6.72)530 (6.44)238 (7.42)52 (5.87)0.209慢性完全閉塞病變[例(%)]1 225 (8.51)914 (11.10)450 (14.03)165 (18.62)＜0.001開口處病變[例(%)]1 716 (11.93)1 023 (12.43)398 (12.41)142 (16.03)0.004分叉病變[例(%)]4 596 (31.95)2 756 (33.48)968 (30.17)334 (37.70)＜0.001介入操作特征[例(%)]使用IVUS1 321 (9.18)744 (9.04)347 (10.82)126 (14.22)＜0.001冠狀動脈斑塊旋磨術20 (0.14)8 (0.10)15 (0.47)85 (9.59)＜0.001切割球囊529 (3.68)345 (4.19)146 (4.55)57 (6.43)＜0.001棘突球囊513 (3.57)402 (4.88)145 (4.52)71 (8.01)＜0.001

2.2 四組患者PCI即刻成功率與介入操作并發癥的發生情況

重度鈣化組較無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組具有更低的PCI即刻成功率 （80.59% vs.94.23%vs.94.29% vs.91.49%），更高的術后殘余狹窄≥50%發生率（17.72% vs.5.03% vs.4.84% vs.7.29%）、冠狀動脈夾層發生率（1.81% vs.0.66% vs.0.78% vs.1.25%）、冠狀動脈穿孔發生率（2.14% vs.0.51% vs.0.38% vs.0.69%） 及介入器械穿越失敗（0.23% vs.0.12% vs.0.04% vs.0.16%）差異均有統計學意義（P均＜0.05）。四組術中支架內血栓形成發生率差異無統計學意義 （P=0.895），見表2。

表2 四組患者PCI即刻成功率與介入操作并發癥的發生情況[例（%）]

2.3 四組患者長期預后的比較

四組患者3年隨訪累積事件曲線提示，重度鈣化組患者的MACE發生率、全因死亡率、MI發病率均高于無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組（logrankP均＜0.05），再次血運重建率四組間差異無統計學意義（log-rankP=0.490），見圖1。

圖1 四組患者3年隨訪累積事件曲線

單因素Cox回歸分析提示，與無鈣化組比較，重度鈣化組具有更高的MACE （12.98% vs.9.35%;HR=1.43，95% CI：1.18～1.73，P＜0.001）、全因死亡 （4.29% vs.1.80%; HR=2.44，95% CI： 1.74～3.44，P＜0.001）和MI發生風險 （2.14% vs.0.97%; HR=2.30，95% CI：1.42～3.71，P＜0.001）。中度鈣化組較無鈣化組具有較高的MACE發生風險（HR=1.18，95%CI:1.05～1.33，P=0.007），主要來源于兩組全因死亡風險的差異 （HR=1.68，95%CI: 1.32～2.13，P＜0.001），兩組患者MI發病率和再次血運重建率差異均無統計學意義 （P均 ＞ 0.05）。輕度鈣化組與無鈣化組各臨床終點差異均無統計學意義 （P均 ＞ 0.05）。

在調整各項混雜因素之后，多因素Cox回歸提示，與無鈣化組比較，重度鈣化組具有更高的MACE發生風險（HR=1.21，95%CI: 1.00～1.47，P=0.046）、全因死亡風險（HR=1.55，95%CI:1.10～2.18，P=0.013） 和MI發生風險（HR=1.97，95%CI: 1.21～3.20，P=0.006）。輕度鈣化組、中度鈣化組與無鈣化組患者，在各臨床終點上差異均無統計學意義 （P均 ＞ 0.05），見表3。

表3 四組患者MACE及其組成事件發生情況

3 討論

影像學檢查對于冠狀動脈鈣化病變的評估和檢出具有重要意義，常見的手段主要包括冠狀動脈CT血管造影 （CCTA）、冠狀動脈造影，IVUS以及光學相干斷層成像（OCT）[7-8]。CCTA屬于無創影像學評估方法，其靈敏度高 （約95%） 、特異度低 （約79%） ，常用于鈣化結節、擇期手術患者的術前評估[9-10]。冠狀動脈造影、IVUS和OCT均屬于有創影像學評估方法。冠狀動脈內膜鈣化范圍和程度是影響PCI成功率的重要因素，包括PCI操作過程中支架置入、擴張，以及PCI術后再狹窄的發生和患者長期臨床預后[5]。IVUS和OCT可對冠狀動脈內膜鈣化的長度、角度、深度和厚度進行全面細致的評估，同時可以檢出更細微的鈣化病灶，從而指導并優化PCI。但腔內影像學技術較為復雜，推廣應用仍相對受限；冠狀動脈造影對鈣化的評估較IVUS和OCT相對簡便，更常用于復雜鈣化病變的臨床診療[5]。近期一項研究對440例穩定性心絞痛患者同時利用冠狀動脈造影、IVUS與OCT進行鈣化程度的評估，結果發現冠狀動脈造影檢出鈣化病變的特異度為95%，且只有冠狀動脈造影可見的鈣化與支架擴張程度相關，造影可見的鈣化病變術后最小管腔面積顯著低于造影不可見的鈣化病變 （5.9 mm2vs.8.1 mm2，P=0.001）[11]。可見，基于造影的鈣化病變評估對于PCI具有指導意義。

重度鈣化的PCI極具挑戰性，阻塞性鈣化病變會增加病變預處理和斑塊修飾的難度，從而影響介入器械的遞送，并限制支架的擴張，從而使PCI的難度大幅度增高，手術失敗風險大幅度提升，進而影響該類患者的臨床預后[5,12-13]。2019年發布的MACE研究對350例接受PCI的初發冠心病患者利用冠狀動脈造影進行鈣化評估并分析PCI成功情況，結果發現重度鈣化患者 （86.8%） 與中度鈣化患者 （89.9%） 的手術即刻成功率均低于無或輕度鈣化患者 （94.7%）[14]。Copeland-Halperin等[15]發現中度或重度鈣化患者接受PCI后的1年全因死亡 （HR=2.40，95%CI：1.88～3.07） 與MI （HR=1.85，95%CI：1.47～2.32） 的發生風險均高于無鈣化和輕度鈣化人群。本研究結果與以上一致。本研究在中國人群中驗證了冠狀動脈造影評估的鈣化程度與PCI的失敗率以及MACE的發生率相關。研究結果提示在臨床診療中需要進一步提升對于嚴重鈣化病變的認識與處理。臨床中可通過冠狀動脈造影初步篩查出高風險鈣化病變，在介入治療中采用腔內影像指導對鈣化病變進行積極預處理，以期獲得更好的效果。

目前為止，嚴重鈣化病變患者的最佳血運重建治療策略尚未完全明確[16]。2021年美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）、心血管造影和介入協會（SCAI）聯合編寫的冠狀動脈血運重建指南指出，對于嚴重鈣化的病變，可行冠狀動脈旋磨術進行病變預處理，以提高PCI的成功率 （Ⅱa類推薦）；而關于其他鈣化病變預處理技術 （如切割球囊、棘突球囊等） 的使用，由于臨床試驗證據較少，均為Ⅱb類推薦[12]。但需要注意，目前的臨床試驗證據均不支持任何一種鈣化病變預處理技術可改善長期臨床預后[17-18]，未來尚需針對嚴重鈣化病變開發并驗證治療新技術。

本研究的局限性：（1） 盡管調整了相當多的潛在混雜因素，但由于數據收集和觀察性研究設計性質的限制，很難完全調整所有混雜因素； （2） 本研究中終點事件率相對較低，可能與術者經驗豐富以及適應證選擇得當相關； （3） 本研究為單中心研究 ，樣本量及代表性有一定局限性，尚需多中心研究數據進一步證實。

本研究顯示，在調整潛在混雜因素之后，重度鈣化病變患者的MACE、全因死亡、MI發生風險均高于無鈣化患者。提示重度鈣化病變的介入治療務必小心謹慎，應進行充分的術前評估和術中病變預處理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突