子宮腺肌病患者外周血、衍生參數及凝血功能的臨床分析

桑佳特，杜雪

（天津市人民醫院婦科，天津 300121）

子宮腺肌病是指子宮內膜腺體和間質細胞侵入子宮肌層，伴有鄰近的子宮平滑肌層增生和肥大，導致子宮彌漫性增大或在局部形成腺肌瘤的常見疾病[1]。該病好發于30～50 歲的經產婦，約15%合并子宮內膜異位癥，約50%合并子宮肌瘤。子宮腺肌病患者逐漸年輕化，約有5%～25%在39 歲以下[2]。近年來，有關子宮腺肌病患者發生血栓性病變的報道，包括腦梗死、彌散性血管內凝血和靜脈血栓栓塞癥等，國內外約有30 多例[3]。這些研究分析了患者的病例特點以及相關危險因素，推測可能與組織因子表達增加、貧血和月經過多、炎癥、子宮體積增大和血清糖類抗原125（CA125）水平升高等相關，但是確切的凝血功能變化機制并不清楚。

本研究比較了子宮腺肌病患者與對照組的外周血血細胞、衍生參數及凝血指標，為子宮腺肌病患者凝血功能變化提供了新的數據，有助于進一步了解其病理生理變化情況，為未來探討子宮腺肌病患者凝血功能的變化規律提供依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究是回顧性分析，選擇2018 年9 月—2023 年8 月于天津市人民醫院婦科住院治療的子宮腺肌病患者26 例，設為子宮腺肌病組，年齡34～58 歲，平均（47.12±6.42）歲。另選取同期良性卵巢囊腫或子宮內膜單純性增生患者33 例作為對照組（除外子宮肌層病變），年齡17～83 歲，平均（40.15±17.60）歲。排除標準：（1）合并子宮平滑肌瘤。（2）合并子宮內膜異位癥。（3）合并附件包塊扭轉、破裂、感染等疾病。（4）放置含激素的節育器患者。（5）合并風濕免疫性疾病。（6）合并心、肝、腎及血液系統等相關疾病。（7）合并有臨床癥狀的全身或局部感染。（8）合并惡性腫瘤。（9）服用影響炎癥因子及凝血功能的有關藥物。（10）合并血栓或靜脈濾器置入術后的患者。

1.2 方法 統計患者一般臨床資料，包括年齡、生育史、術前1 個月內CA125 值、術前子宮大小[婦科超聲計算子宮體積=長度（cm）×寬度（cm）×厚度（cm）×0.523]。患者入院前后1 周內的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FBG）、D-二聚體、血小板（PLT）、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數，同時計算中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、血小板與淋巴細胞計數比值（PLR），計算系統性免疫性炎癥指數（SII）=（血小板×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數，全系統性炎癥反應指數（SIRI）=（中性粒細胞計數×單核細胞計數）/淋巴細胞計數。

1.3 統計學處理 采用SPSS26.0 軟件進行統計學分析，其中計量數據經正態性檢驗，若符合正態分布，結果以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。數據若為偏態性分布，結果以M（P25，P75）表示，組間差異性比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內相關分析采用Spearman秩相關，通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）、敏感性、特異性及診斷臨界值。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料的比較 子宮腺肌病組年齡、孕產次與對照組差異均無統計學意義（均P>0.05）。而子宮體積大于對照組，CA125 水平高于對照組（均P<0.01），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[，M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups of patients[，M（P25，P75）]

表1 兩組患者一般臨床資料比較[，M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups of patients[，M（P25，P75）]

注：CA125：血清糖類抗原125

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2.2 外周血及衍生參數比較 子宮腺肌病組血紅蛋白明顯低于對照組（P<0.01），PLR 及SII 高于對照組（均P<0.05）。兩組患者的外周血白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞以及血小板間的差異無統計學意義（均P>0.05），見表2。

表2 兩組患者外周血及衍生參數比較[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of peripheral blood cells and derived parameters between two groups of patients[M（P25，P75）]

2.3 凝血功能的比較 與對照組相比，子宮腺肌病組TT 明顯縮短（P<0.05），而PT、APTT、纖維蛋白原以及D-二聚體之間差異無統計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 兩組患者的凝血功能比較[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of coagulation function between two groups of patients[M（P25，P75）]

子宮腺肌病非出血期患者與對照組非出血患者纖維蛋白原差異具有統計學意義（P<0.05），見表4。子宮腺肌病非出血貧血患者與對照組非出血貧血患者相比，APTT 延長（P<0.05），見表5。

表4 兩組非出血期患者的凝血功能比較[M（P25，P75）]Tab.4 Comparison of coagulation function between two groups of non-bleeding stage patients[M（P25，P75）]

表5 兩組非出血期貧血的患者凝血功能比較[M（P25，P75）]Tab.5 Comparison of coagulation function between two groups of patients with non-bleeding anemia[M（P25，P75）]

2.4 子宮腺肌病患者凝血功能與血紅蛋白、CA125以及子宮體積之間的相關性分析 子宮腺肌病患者TT 與血紅蛋白呈正相關（r=0.466，P=0.016），而與CA125、子宮體積無相關性。

2.5 血紅蛋白、PLR、SII、TT 及CA125 在診斷中的價值 繪制ROC 曲線，見圖1。CA125、PLR、SII 診斷子宮腺肌病的曲線下面積（AUC）分別為0.883、0.665，0.644。PLR 的診斷界值是124.2，敏感性91.7%。SII 的診斷界值是505.42，CA125 的診斷界值是40.71，敏感性和特異性分別是75%和96.7%。

圖1 ROC 曲線評價PLR、SII、CA125 在子宮腺肌病中的診斷價值Fig.1 Analysis of ROC curve in the diagnostic value of PLR，SII，and CA125 in adenomyosis

3 討論

Yamanaka 等[4]研究發現，子宮腺肌病患者處于高凝狀態，并有可能導致心肌梗死及血栓的形成。Cernogoraz 等[5]研究發現，在子宮腺肌病合并彌散性血管內凝血（DIC）的患者子宮內膜中存在多種纖維蛋白性血栓，以上均提示子宮腺肌病患者凝血功能存在異常。

在凝血功能的指標中，PT 是外源性凝血系統的敏感指標，而APTT 反映的是內源性凝血系統。FIB又稱凝血因子Ⅰ，其與凝血酶、FXⅢa、Ca2+等多種因素共同作用，生成纖維蛋白，并與之發生交聯，從而使其與紅細胞、血小板及血漿α-2 抗纖溶酶等形成穩定的血栓結構，因此FIB 在血栓性疾病患者中會呈現高水平。D-二聚體是纖維蛋白以及FIB 在機體內的分解產物，可用來判定是否存在血栓和繼發性纖維蛋白溶解。因此，體內D-二聚體含量升高，是機體高凝及以及纖維蛋白溶解增強的一個指標。TT正常的參考范圍約為14～21 s，主要反映的是FIB 轉化為纖維蛋白的時間。徐凡等[6]研究顯示，子宮腺肌病組患者APTT 及PT 較對照組明顯縮短。有動物實驗發現，若存在APTT 或PT 縮短，同時伴有D-二聚體的升高，則血栓發生的風險明顯增加，提示存在高凝狀態[7]。張會媛等[8]研究結果提示，在非經期子宮腺肌病患者中D-二聚體水平升高，在子宮腺肌病出血期的患者中PT 明顯縮短，并且D-二聚體水平升高。本研究結果顯示子宮腺肌病患者APTT 及PT 較對照組延長，FIB 低于對照組，但以上差異均無統計學意義（均P>0.05）。比較子宮腺肌病非出血期患者與對照組非出血期患者發現，FIB 的差異有統計學意義。再將非出血患者按貧血分層后，子宮腺肌病非出血貧血組與對照非出血貧血組相比，APTT 明顯延長（P<0.05）。這與張德玉等[9]的結果相似，子宮腺肌病患者APTT 延長，考慮是部分內源性凝血途徑的凝血因子消耗或FIB 丟失所導致。本研究的對照組排除了合并子宮肌瘤的患者，這樣能有效排除因子宮肌瘤引發月經量過多而造成的凝血功能異常。

雖然目前在子宮腺肌病患者中觀察到高凝狀態，除了發現凝血指標的變化，還有血小板計數和體積的變化、子宮體積增大、貧血、CA125 升高和炎癥因子等，但引發高凝狀態的原因仍然不清楚。有研究發現血小板出現在子宮腺肌病病灶中，而在健康的子宮內膜組織中卻沒有血小板，提示血小板的活化與聚集可能與子宮腺肌病的發病機制相關[10]。更多研究表明，血小板可以通過轉化生長因子β-1信號通路介導上皮向間充質轉化和成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，從而損害自然殺傷細胞的反應性和功能[11]，增加雌激素的產生[12]，并誘導炎性因子和血管生成因子的合成[10-13]，導致子宮腺肌病的發展和進展。有學者提出子宮腺肌病的凝血參數應包括血小板計數、APTT、PT、TT 和FIB，這些參數也有助于子宮腺肌病的臨床診斷。Bodur 等[14]研究發現，子宮腺肌病患者的平均血小板體積（MPV）增加，而血小板計數并沒有變化，提示MPV 可以作為該疾病的診斷標志。然而，最近的一項研究并沒有在子宮腺肌病病灶中發現血小板[15]。Coskun 等[16]的一項病例對照研究表明，PC 和MPV 與子宮腺肌病無關。顯然，血小板是否參與子宮腺肌病的發病機制仍需進一步研究。

此外，子宮的大小也可能誘發子宮腺肌病患者出現高凝狀態。Yamanaka 等[4]發現當子宮腺肌病患者的子宮體積大于100 cm3時，有激活凝血系統的風險。病例報道也發現，在合并腦梗死、DIC 和靜脈血栓栓塞癥的子宮腺肌病患者中，有77.42%（24/31）合并子宮體積增大[5，17-19]。有國內學者推測增大的子宮會壓迫髂血管，造成血液流動變慢，再加上月經期會導致反應性血小板和紅細胞增加，從而出現高凝狀態[3]。張德玉等[9]研究顯示，子宮腺肌病患者存在明顯的凝血功能異常，提出月經過多可能參與并加重了凝血功能的異常，而且子宮腺肌病患者的PT和FIB 與子宮大小呈正相關（P＜0.05）。說明子宮體積過大是子宮腺肌病患者出現凝血功能異常的危險因素。

貧血會損傷紅細胞的質量和活性，從而影響凝血機制，最終引發凝血指標的變化[20-22]。研究表明，缺鐵性貧血和口服避孕藥分別因為低氧狀態和雌激素反應元件誘導轉鐵蛋白過表達，使機體處于高凝狀態[23]。并且，血小板和紅細胞之間通過FasL/FasR信號通路相互作用，引發高凝狀態[24]。臨床上，子宮腺肌病患者常表現為月經過多，引發貧血或其他并發癥，如DIC、急性腎功能衰竭和腦梗死等，提示了貧血在激活凝血機制中的可能作用[25-27]。

血CA125 是一種黏蛋白分子，在卵巢上皮癌患者中顯著升高，數據顯示卵巢上皮癌患者圍術期血栓栓塞的發生率與手術前血CA125 水平有顯著的相關性（P<0.05）[28]。將純化的黏蛋白注射到小鼠體內時，會導致富含血小板的血管內微血栓。黏蛋白相關的促凝機制被認為是通過選擇素與血細胞之間的相互作用發生的，即中性粒細胞上的L-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體-1 以及血小板上的P-選擇素相互作用，從而形成微血栓[29-30]。張會媛等[8]研究發現，多數子宮腺肌病患者在月經期出現血栓性病變，且其血清CA125 及D-二聚體含量明顯升高，推測月經期女性更容易出現血栓性病變。有國內學者發現，在CA125 水平升高的子宮腺肌病患者中，15 例合并腦梗死，2 例合并靜脈血栓栓塞，1 例合并DIC，推測血CA125 水平可能與子宮腺肌病的高凝狀態有關[3]。

機體的炎性反應可以激活凝血系統，后者也可以對炎性反應進行調控。在炎性狀態下，內皮細胞損傷導致大量組織因子（TF）釋放，同時，炎性反應會刺激內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞（DC）等分泌TF，而TF 可以激活外源性凝血途徑，進而引起凝血功能紊亂。此外，活化的TF/FⅦa、TF/FⅦa/FⅩa 復合體、凝血酶及纖維蛋白均可調控炎性反應，而凝血因子又可經蛋白酶活化受體（PAR）調控炎性反應。有學者提出子宮腺肌病是一種慢性炎癥性疾病，在子宮腺肌病病灶中發現高表達的炎癥介質，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、TNF-β、白細胞介素（IL）-1、IL-8、IL-10 等[31]。由于炎性因子的過度表達，使其在體內產生了大量的血小板聚集，從而引起了PT 和APTT 的變化。同時，血液中的凝血因子和血小板也可通過誘發炎癥，導致白細胞、中性粒細胞、SII 和SIRI 發生變化。因此有學者推測，子宮腺肌病患者中炎癥與凝血功能存在交互作用，從而引起機體炎癥激活和凝血障礙，但其確切機制尚不明確。有研究顯示，血小板、SII 及APTT可用于預測子宮腺肌病的發生[6]。本研究結果提示，PLR、CA125 對預測子宮腺肌病有診斷價值。但是，樣本例數不多，而且未能將健康女性作為對照。另外，本研究未涉及月經期女性，無法反映出女性在月經期凝血功能的變化。雖然張會媛等[8]研究顯示，健康女性月經期與非月經期的凝血指標無顯著差異。但月經期對子宮腺肌病患者凝血功能的影響還需要更多的研究。

本研究比較了子宮腺肌病患者與子宮肌層無病變的女性在子宮出血期和非出血期凝血指標的差異，為子宮腺肌病患者凝血功能變化提供了新的研究依據，同時也為臨床診斷和治療提供了新思路。