密骨膠囊對乳腺癌芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失患者骨密度及骨代謝的影響

王建東,鄭 潔,劉 暉

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院乳腺外科,上海 201203)

第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)可以顯著降低內(nèi)源性雌激素合成,已成為絕經(jīng)后激素受體(hormone receptor,HR)陽性乳腺癌患者首選輔助內(nèi)分泌治療藥物[1],在減少疾病復(fù)發(fā)、延長生存方面優(yōu)于他莫昔芬[2]。雌激素在維持骨量中起著重要作用,絕經(jīng)后女性骨質(zhì)流失的速度是同齡男性的5倍。乳腺癌患者口服AIs治療時,因其削弱了雌激素對骨骼的保護作用,骨丟失量是絕經(jīng)后同齡正常女性的2倍多,易引起骨質(zhì)疏松,嚴重者可致骨折[3]。這種因AIs引起骨礦物質(zhì)密度下降,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的風險增加,被稱為芳香化酶抑制劑治療相關(guān)骨丟失(aromatase inhibitors-asso-ciated bone loss,AIBL)[4]。如何治療AIs所致的骨丟失,防止骨折的發(fā)生,是值得臨床醫(yī)生重視的一個問題。補腎法是中醫(yī)藥干預(yù)改善乳腺癌內(nèi)分泌治療所致不良反應(yīng)常用方法。本研究將補腎中藥密骨膠囊運用于AIs所致骨丟失患者,觀察患者的BMD、血清代謝指標(Ca、25-OH D3)及骨轉(zhuǎn)換標志物(β-CTX、NTX、P1NP)水平的變化,并評價用藥的安全性,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為2018年9月—2020年6月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院乳腺外科門診或住院部就診患者,所有患者均簽署了知情同意書。

1.1.1 診斷標準

(1) 西醫(yī)診斷標準 患者均經(jīng)病理學診斷為乳腺上皮惡性腫瘤,絕經(jīng)狀態(tài)診斷標準參照《NCCN乳腺癌臨床實踐指南(2018版)》[5]。HR陽性是指雌激素受體(estrogen receptor,ER)/孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性,診斷標準參照《美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會乳腺癌激素受體免疫組化檢測指南(2010版)》[6]。骨密度(bone mineral density,BMD)診斷標準參考WHO對絕經(jīng)期婦女腰椎正位及髖骨的BMD值,骨礦物質(zhì)T值的測量標準[7]。

(2) 中醫(yī)證候診斷標準 依照我國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]及國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9],結(jié)合中醫(yī)學“骨痿”的證候特點,肝腎不足證的中醫(yī)診斷標準如下。主癥:肌肉關(guān)節(jié)疼痛、腰膝酸軟。次癥:感覺異常、遇勞更甚,盜汗冷汗不絕,或神倦嗜睡,脘腹脹悶不舒,口淡無味、少食或不食,少氣肉脫,大便多溏稀不成形、形體日漸消瘦、眩暈耳鳴不絕;舌脈:舌質(zhì)紅或淡紅,少苔或無苔,脈沉細。具備以上主癥2項加舌象;或主癥1項、次癥2項加舌象即符合診斷標準。

1.1.2 納入標準

1.1.3 排除標準

(1) 臨床經(jīng)病理或影像學確診遠處轉(zhuǎn)移者;(2) 除口服AIs外還使用其他抗腫瘤藥物;(3) 一年內(nèi)曾使用過激素類藥物;(4) 存在已知可能增加骨折風險類的疾病,例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、甲亢、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤等;(5) 伴有嚴重心血管疾病;(6) 髖骨骨折家族史、脆性骨折家族史;(7) 有吸煙史。

1.1.4 剔除標準

(1) 不符合納入標準者;(2) 研究過程中主動要求退出者;(3) 臨床資料不全者;(4) 未按規(guī)定用藥,無法判斷療效者。

本研究共納入符合標準的乳腺癌患者76例,均為女性,其中實驗組失訪2例,1例因發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移終止試驗;對照組失訪2例,1例因發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移終止試驗,最終完成有效研究共70例,試驗組和對照組各35例,兩組患者在年齡、BMI、絕經(jīng)時間、服用AIs時間等基線比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法

患者按隨機對照原則1∶1隨機分配至試驗組和對照組。對照組口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準字H19991001),每日2.5 mg;以及口服鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字H10950029),每日1片(含鈣元素600 mg及VitD3125IU)。試驗組在對照組基礎(chǔ)上口服密骨膠囊(上海醫(yī)創(chuàng)中醫(yī)藥科研開發(fā)中心有限公司提供;批準文號:滬藥制字Z04100615),每次3粒(規(guī)格:0.55 g/粒,每粒含生藥2.864 g),每日3次,三餐后0.5 h溫水送服。兩組均治療及觀察12個月。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審核批準開展(批準號:2018-641-70)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后BMD的變化

表2 兩組患者治療前后BMD變化

2.2 兩組患者治療后血清代謝指標的變化

治療前,兩組患者血清Ca2+、25-OH D3比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后兩組25-OH D3和PTH均較前升高,兩組間比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療前后兩組血清Ca2+比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);試驗組25-OH D3升高程度優(yōu)于對照組,治療前后變化量比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清代謝指標變化

2.3 兩組患者治療后血清骨轉(zhuǎn)換標志物的變化

治療前,兩組患者血清β-CTX、NTX及P1NP比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。與本組治療前比較,治療后兩組β-CTX、NTX較前降低,P1NP較前升高,兩組間比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001);試驗組β-CTX、NTX和P1NP變化程度均大于對照組,治療前后變化量比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清骨轉(zhuǎn)換標志物變化

2.4 藥物安全性

兩組患者血常規(guī)、肝腎功能檢測中關(guān)鍵指標(白細胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐及尿素),治療前后及治療后組間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在治療過程中未發(fā)生明顯藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。治療前試驗組和對照組血清E2分別為(19.38±5.24) pg/mL和(19.51±6.07) pg/mL,治療后兩組血清E2分別為(19.01±4.32) pg/mL和(18.95±4.16) pg/mL,兩組治療前后比較及治療后兩組間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

服用AIs的絕經(jīng)后女性雌激素水平明顯下降,同時骨細胞上雌激素受體下調(diào),導(dǎo)致骨小梁形成速度下降及吸收進程加快,出現(xiàn)負平衡,從而出現(xiàn)不可逆的骨丟失[10]。

目前,評估骨丟失程度和骨質(zhì)疏松癥藥物療效的方法有BMD及骨代謝生化指標檢測,分別從骨強度和成骨細胞、破骨細胞的活性兩個方面來評估骨丟失狀況[11]。BMD是骨礦代謝中的重要量化指標,間接反映骨強度的變化,可用于評定骨脆性和預(yù)測骨折危險度,是臨床上確診骨質(zhì)疏松的金指標[12]。骨代謝標志物是骨形成和骨吸收過程中的中間產(chǎn)物,臨床上常用于骨質(zhì)疏松的診斷分型、抗骨質(zhì)疏松療效評價及骨折風險的預(yù)測,主要包括鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標和骨轉(zhuǎn)換標志物(bone turnover markers,BTMs)[13]。鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標包括血清鈣(Ca)、磷(phosphorus,P)及維生素D3(vitamin D3,VD3)。維生素D(vitamin D,VD)包括維生素D2(vitamin D2,VD2)和維生素D3(VD3),能夠促進腸內(nèi)鈣、磷吸收和骨質(zhì)鈣化,維持機體血鈣和血磷的平衡[14]。大部分VD來源于表皮中的7-雙氫膽固醇在紫外線暴露下合成VD3,少量從飲食中攝取。機體攝入的VD與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)結(jié)合,在肝臟中被轉(zhuǎn)變?yōu)?5-OH D,然后形成1,25-雙羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D],成為人體內(nèi)VD的主要生物活性形式,生理劑量下可直接作用于骨的礦物質(zhì)代謝,促進骨基質(zhì)形成[15]。且此轉(zhuǎn)變過程不受外界因素影響,因此,血清中25(OH)D3的含量可反映血液維生素D3的水平[16]。

骨有機質(zhì)中,90%為Ⅰ型膠原,故其合成與分解的代謝產(chǎn)物可間接反映骨轉(zhuǎn)換的狀況。BTMs被認為是監(jiān)測骨吸收和骨形成動態(tài)平衡的最佳指標,是骨折風險的獨立預(yù)測因子[17],分為骨吸收標志物和骨形成標志物。骨吸收標志物代表破骨細胞活性及骨吸收水平,包括羥脯氨酸(hydroxyproline,HYP)、1型膠原交聯(lián)羧基端肽(CTX)和1型膠原交聯(lián)氨基端肽(NTX)等。CTX是使用最為廣泛的膠原降解標志物,血清中β-膠原特殊序列(β-CTX)的含量可反映破骨細胞骨吸收活性,且與BMD呈負相關(guān)[18]。NTX是破骨細胞降解骨Ⅰ型膠原的部分直接產(chǎn)物,是評價骨形態(tài)計量學骨吸收的重要參數(shù),可靈敏地反映骨代謝的變化,被認為是反映骨吸收狀況最特異的指標[19]。骨形成標志物主要有總堿性磷酸酶(alkaline pho-sphatase,ALP)、1型原膠原氨基端前肽(P1NP)和骨鈣素(osteocalcin,OC),直接反映成骨細胞活性及骨形成狀態(tài)。血清中P1NP的含量反映成骨細胞合成骨膠原的能力,骨質(zhì)疏松患者中低于正常水平[20],常用于監(jiān)測成骨細胞活力和骨形成的實驗室指標,且不受體內(nèi)激素的影響[21]。

骨丟失屬于中醫(yī)中“骨痛”“骨痹”“骨痿”等病證范疇。《醫(yī)經(jīng)精義》有云:“腎藏精,精生髓,髓生骨,故骨者腎之所合也。”故其病因在于腎精虧虛。中醫(yī)認為,腎為先天之本,主骨生髓。若腎精不足,筋骨失養(yǎng),骨痿不用,則致骨代謝失衡、骨量減少,引起骨質(zhì)疏松。腎精不足,則氣化之源匱乏,氣停血滯、脈絡(luò)受阻;經(jīng)絡(luò)不通則骨骼失養(yǎng),從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙等癥狀[22]。腎虛是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的基本病機,因而補腎是其基本治則[23]。多數(shù)醫(yī)家認為,乳腺癌ABIL與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相似,均因肝腎不足所致,兩者的中醫(yī)病因病機相同,故其治則相似。

密骨膠囊是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院院內(nèi)制劑,由上海市名中醫(yī)石印玉教授創(chuàng)立,組方包括淫羊藿、制何首烏、黃芪、石斛、肉蓯蓉、骨碎補、菊花等,該方具有補益肝腎、強筋壯骨、活血止痛的功效[24],用于治療絕經(jīng)后女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[25]。實驗研究證實其可能的機制包括上調(diào)骨Ⅰ型膠原的表達[26],調(diào)控TGF-β的合成、分泌,從而使骨細胞凋亡活性下降,減緩雌激素缺乏導(dǎo)致的骨量丟失[27]等。本課題組前期研究亦表明,密骨膠囊能可有效改善AIs帶來的腰背疼痛、下肢酸軟等骨關(guān)節(jié)癥狀[28]。

綜上所述,補腎中藥密骨膠囊可有效地改善乳癌患者服用AIs所致的骨丟失,升高BMD值,改善骨代謝指標,治療期間未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。而本研究樣本量較少,觀察時間較短,部分觀察指標差異性未能充分體現(xiàn),密骨膠囊對乳腺癌ABIL的長期療效需要通過擴大樣本量,延長隨訪時間進一步研究驗證。