同步放化療聯合抗EGFR藥物對局部晚期食管癌療效的Meta分析

柳 穎,孔德九,胡曉辰,張嘉誠,申 深,張杰沖,原 翔,王新帥

食管癌(esophageal cancer,EC)在全球腫瘤發生率中排名第六,據統計在2020年全球約有60.4萬例新發食管癌病例,約有54.4萬人死于食管癌,其發病率為3.1%,死亡率高于其他癌癥(5.5%)[1]。2020年中國新增食管癌死亡病例約30.1萬例,占全球死亡病例的50%以上,居中國惡性腫瘤死因第4位[2]。因此,食管癌也是嚴重威脅人民健康的主要惡性腫瘤之一。目前食管癌的治療方式有手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療等,其中,手術切除病灶是早期及局部晚期食管癌的主要的治療方法[3],但早期食管癌通常較難發現,患者發現時多處于中晚期[4],錯過了手術治療的最佳時機。越來越多的專家認為,對于局部晚期的患者進行根治性同步放化療可能是較為有效的方案,但如何提高同步放化療療效仍需探索。

基于癌癥相關基因突變DNA測序的靶向治療已成為目前研究的重點,這些靶點包括信號通路中的特異性基因突變,如血管內皮生長因子(vascular epidermal growth factor,VEGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2相關的基因突變,目前靶向治療食管癌的臨床研究主要針對EGFR這一靶點[5]。EGFR是一種跨膜蛋白,由一個胞外配體結合結構域(extra-cellular domain,ECD)、一個跨膜結構域(transmembrane domain,TD)、一個近膜(juxtamembrane,JM)片段、一個酪氨酸激酶結構域(tyrosine kinase domain,TKD)和一個羧基端調控尾巴組成[6-7],配體結合引起的構象變化導致TKD的自磷酸化和反式磷酸化,隨后招募適配器蛋白,如Src同源結構域(src homology-2,SH2)或磷酸酪氨酸結合結構域,這些結構域激活細胞存活和增殖所必需的下游通路[8-9]。盡管EGFR在一系列非惡性組織中表達,包括皮膚和胃腸道組織,但它在多個上皮性癌癥中過表達,EGFR蛋白在50%的食管癌中高表達,在約30%的病例中發生基因擴增[9],因此,EGFR信號通路在食管癌的發生和發展中起著重要作用,可作為一個治療靶點。

臨床上使用的EGFR抑制劑主要包括兩大類,一類以厄洛替尼、吉非替尼等酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase Inhibitor,TKI)為代表,一類以西妥昔單抗、帕尼單抗等作用于受體胞外區的單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAbs)為代表。有臨床研究表明分子靶向治療聯合同步放化療可以進一步提高食管癌患者近期療效和生存率[10],也有研究無法證實同步放化療聯合靶向藥物可使晚期食管癌患者獲益。因此,晚期不可手術的食管癌患者在同步放化療的基礎上是否聯合靶向治療仍需進一步探索。本研究納入厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗這4種EGFR抑制劑,分別聯合同步放化療治療晚期食管癌,采用Meta分析評估治療的有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究搜索了中文和英文的數據庫。中文數據庫包括中國知網(China national knowledge infrastructure,CNKI)、維普中文期刊和萬方醫學期刊。使用主題詞和自由詞的組合,以“食管癌”“同步放化療”“厄洛替尼”“吉非替尼”“西妥昔單抗”“帕尼單抗”為關鍵詞。外文的數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science,以“esophagus cancer”“Chemoradiotherapy”“Erlotinib”“gefitinib” “cetuximab”“Panitumumab”為關鍵詞,檢索范圍為建庫至2022年4月20日的相關文獻,結合醫學主題標題(MeSH)術語進行調整,并針對相關參考文獻采用手工擴大檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①納入文獻為自建庫至2022年4月間發表的研究類型文章,語種為中文和英文;②文獻類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);③研究對象是病理報告提示食管癌的患者,臨床評估為失去了手術切除的機會,沒有放化療禁忌癥;④試驗組:使用抗EGFR藥物聯合同步放化療,對照組:同步放化療不聯合EGFR藥物;⑤試驗組和對照組的各基因型數據能夠有效地計算HR和95%CI;⑥研究可評價患者的OS。

排除標準:重復報道、質量差等不可用文獻,重復發表或相似數據的研究僅納入質量較好者。

1.3 方法學質量評價

使用Jadad量表對納入的文獻進行質量評價,并采用2人獨立評價的方法,當評價結果存在分歧時,則選擇另一位研究者參與評價,盡可能做到文獻質量評價客觀。評價條目有:①隨機序列產生(3分);②隨機化隱藏(3分);③盲法(3分);④撤出與退出(1分)。1～3分視為低質量,4～7分視為高質量。納入的文獻需≥4分。

1.4 資料提取

提取的數據信息包括:①被納入研究的基本信息,包括第一作者的姓名、發表時間、文獻類型等;②患者的基本特征,包括患者中位年齡、使用的化療藥物及放療劑量、聯合的靶向藥物等;③研究的結局測量指標,包括OS。見表1。

表1 資料提取

1.5 偏倚風險

考慮到可能存在發表偏倚等會造成Meta分析出現異質性因素,因此本文對所納入異質性較高的數據制作漏斗圖觀察發表偏倚。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.4.1統計軟件進行Meta分析。P<0.05可認為具有統計學差異,進一步的異質性使用Q檢驗進行評估,并使用I2進行量化,當P<0.05且I2>50%時,選用隨機效應模型;否則,使用固定效應模型進行分析。計數資料采用風險比率(hazard ratio,HR)及其95%置信區間(confidenceinterval,CI)代表效應,Meta分析的檢驗水平為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共納入359篇相關文獻。通過數據庫搜索發現評估同步放化療聯合厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗治療食管癌有效性和安全性的潛在研究96篇,在進一步仔細閱讀全文后,最終納入7篇文獻,包含10組臨床對照試驗[11-18],涉及樣本量為1 806例患者,其中實驗組896例,對照組910例。納入的7篇文獻Jadad量表評分均為4分及以上,屬于高質量文獻。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 同步放化療聯合靶向藥物的OS

納入的研究中,7項研究共9組實驗數據報道了HR,經異質性檢驗(chi2=23.22,P=0.003,I2=66%)提示方差不齊,表明這些研究是異質性的,因此使用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組HR低于對照組,差異無統計學意義(HR=0.87,95%CI:0.72～1.06,P=0.17)。見表2。因考慮到此結果異質性較大,故進行了亞組分析。

表2 同步放化療聯合靶向藥物納入文獻及相關分析

2.2.2 同步放化療聯合厄洛替尼的OS

納入的研究中,2項研究共4組實驗數據報道了HR,經異質性檢驗(chi2=2.34,P=0.50,I2=0%)提示方差齊,研究間幾乎沒有異質性,因此使用固定效應模型進行Meta分析。結果表明,試驗組的HR低于對照組,差異有統計學意義(HR=0.72,95%CI:0.62～0.83,P<0.0001)。見表3。

表3 同步放化療聯合厄洛替尼納入文獻及相關分析

2.2.3 同步放化療聯合西妥昔單抗的OS

納入的研究中,4項研究共4組實驗數據報道了HR,經異質性檢驗(chi2=7.77,P=0.05,I2=61%)提示方差不齊,研究之間是異質的,因此選擇隨機效應模型進行Meta分析。結果發現,試驗組的HR高于對照組,差異無統計學意義(HR=1.05,95%CI:0.78～1.41,P=0.77)。見表4。

表4 同步放化療聯合西妥昔單抗納入文獻及相關分析

2.3 發表偏倚

使用HR作為效應指標,生成所有納入文獻數據的漏斗圖,漏斗圖中各點分布基本對稱,提示偏移可控。見圖1。

A:聯合靶向藥物;B:聯合厄洛替尼;C:聯合西妥昔單抗。圖1 同步放化療聯合抗EGFR藥物各亞組OS的發表偏倚漏斗圖

3 討論

對于晚期不可手術食管癌患者,同步放化療可提高治療效果,改善預后,延長生存期,本研究納入厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗這四種EGFR抑制劑,Meta分析來評估其聯合同步放化療治療晚期食管癌的療效。經過嚴格篩選,本研究最終成功納入9項相關臨床試驗,并逐步進行Meta分析。結果發現,對于晚期食管癌患者,同步放化療聯合靶向藥物在患者OS方面差異無統計學意義(HR=0.87,95%CI:0.72～1.06,P=0.17)。在靶向藥物的選擇上,厄洛替尼聯合同步放化療可明顯改善患者的OS(HR=0.72,95%CI:0.62～0.83,P<0.0001),表明同步放化療聯合厄洛替尼可使患者死亡風險降低28%,延長其生存期。西妥昔單抗聯合同步放化療在OS上無統計學差異(HR=1.05,95%CI:0.78～1.41,P=0.77)。

SCOPE1試驗和RTOG0436試驗同樣顯示出在晚期食管癌標準放化療中加入西妥昔單抗未能帶來生存獲益[13-15],而其中的原因可能與SCOPE-1試驗中西妥昔單抗組中斷放療次數更頻繁有關,中斷放療可能會降低疾病的控制和生存率,使得生存獲益并不顯著[9],這與本項研究結果一致。先前的研究得出結論,同步放化療聯合西妥昔單抗與增加毒性相關[19-23],西妥昔單抗的加入增加了毒性,并影響了總生存率。一項Ⅲ期實驗結果顯示,在標準放化療中聯合厄洛替尼顯示出總體生存期獲益的趨勢,亞組分析也顯示厄洛替尼在所有亞組中均有獲益,并且毒性可控[16]。因此,與單抗類藥物西妥昔單抗相比,在晚期食管癌患者中優選EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼。

頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinomas,HNSCC)有高達80%～90%的可能存在EGFR過表達或攜帶突變,這些改變直接影響整體和無進展生存期[24]。使用抗EGFR單克隆抗體或激酶結構域抑制劑并聯合放射治療仍然是HNSCC患者的一種治療選擇。有文獻報道,治療HNSCC常用的單克隆抗體包括FDA批準的西妥昔單抗和帕尼單抗,前者聯合放療或化療藥物如順鉑治療HNSCC具有良好的療效[25]。一項Ⅱ期試驗表明,厄洛替尼聯合順鉑和放療并沒有提高HNSCC的有效率和無進展生存期,盡管尚未進行進一步的臨床試驗,迄今為止,與標準治療相比,EGFR酪氨酸激酶抑制通常與低應答率有關,主要是由于缺乏預測性生物標志物來識別最有可能應答的HNSCC患者[26]。因此,對于頭頸部鱗癌患者,使用西妥昔單抗可能比厄洛替尼更能使患者獲益。

本研究的局限性:①本研究中包含的樣本量不足以代表全球,可能存在異質性偏大;②化療方案、放療的范圍及劑量可能對研究結果有影響;③有關“吉非替尼”的文獻因不符合納入標準,故排除在外,可能影響整體結果分析;④檢索到有關“帕尼單抗”的文獻過少,樣本量不足。因此,未來中尚需要更高質量的臨床研究,特別是大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證同步放化療聯合靶向治療在晚期食管癌中的有效性及安全性,以及最佳的同步化療方案和靶向藥物的選擇,以期為靶向藥物聯合同步放化療在食管癌臨床應用中提供更多的證據。

綜上所述,同步放化療聯合抗EGFR藥物治療局部晚期食管癌患者的療效不一。在抗EGFR藥物的選擇上,優選厄洛替尼。